[发明专利]半富马酸替诺福韦艾拉酚胺生产中潜在杂质的合成方法

权利要求书

1.制备式E所示的TAF-impurity E的方法，包括下述步骤：

1)使式V所示的化合物先与酰化剂发生酰化反应，然后再与L-丙氨酸异丙酯发生酰胺反应，得到式C所示的TAF-impurity C；

2)使式C所示的TAF-impurity C与式III所示的化合物发生酯化反应，得到式Ⅵ所示的化合物，然后脱保护得到式D所示的TAF-impurity D；

其中，式III中R选自下述任意一种基团：三甲基氯硅烷，叔丁基二甲基硅烷，苄氧羰基，叔丁氧羰基，甲酸对硝基苄酯，笏甲氧羰基；式III中R₂选自下述任意一种基团甲基，乙基，异丙基，叔丁基，叔丁基二甲基硅烷；

式Ⅵ中R的定义同式III；

3)在碱性条件下，使式D所示的TAF-impurity D发生水解反应，得到式E所示的TAF-impurity E；

所述步骤1)中所述酰化剂选自氯化亚砜；

所述式V所示的化合物与酰化剂的摩尔比为1：1-4；

所述酰化反应的反应条件为：60～90℃反应12-48小时；

所述酰化反应在溶剂中进行，所述溶剂选自甲苯；

所述步骤1)中，所述酰胺反应在碱性条件下进行，所述碱性条件由下述碱提供：三乙胺；

所述酰胺反应的反应条件为：-15℃反应2-10小时；

所述酰胺反应在溶剂中进行，所述溶剂选自二氯甲烷；

所述酰胺反应是将酰化反应的产物加入所述L-丙氨酸异丙酯中进行的；

所述步骤3)中，所述水解反应在溶剂中进行，所述溶剂选自乙腈；

所述碱性条件由碱试剂提供，所述碱试剂为氢氧化钠。

2.制备式D所示的TAF-impurity D的方法，包括下述步骤：

1)使式V所示的化合物先与酰化剂发生酰化反应，然后再与L-丙氨酸异丙酯发生酰胺反应，得到式C所示的TAF-impurity C；

2)使式C所示的TAF-impurity C与式III所示的化合物发生酯化反应，得到式Ⅵ所示的化合物，然后脱保护得到式D所示的TAF-impurity D；

其中，式III中R选自下述任意一种基团：三甲基氯硅烷，叔丁基二甲基硅烷，苄氧羰基，叔丁氧羰基，甲酸对硝基苄酯，笏甲氧羰基；R₂选自下述任意一种基团甲基，乙基，异丙基，叔丁基，叔丁基二甲基硅烷；

式Ⅵ中R的定义同式III；

所述步骤1)中，所述酰化剂选自氯化亚砜；

所述式V所示的化合物与酰化剂的摩尔比为1：1-4；

所述酰化反应的反应条件为：60～90℃反应12-48小时；

所述酰化反应在溶剂中进行，所述溶剂为甲苯；

所述步骤1)中，所述酰胺反应在碱性条件下进行，所述碱性条件由下述碱提供：三乙胺；

所述酰胺反应的反应条件为：-15℃反应2-10小时；

所述酰胺反应在溶剂中进行，所述溶剂选自二氯甲烷；

所述酰胺反应是将酰化反应的产物加入所述L-丙氨酸异丙酯中进行的。

3.制备式C所示的TAF-impurity C的方法，包括下述步骤：

使式V所示的化合物先与酰化剂发生酰化反应，然后再与L-丙氨酸异丙酯发生酰胺反应，得到式C所示的TAF-impurity C；

所述酰化剂选自氯化亚砜；

所述式V所示的化合物与酰化剂的摩尔比为1：1-4；

所述酰化反应的反应条件为：60～90℃反应12-48小时；

所述酰化反应在溶剂中进行，所述溶剂为甲苯；

所述酰胺反应在碱性条件下进行，所述碱性条件由下述碱提供：三乙胺；

所述酰胺反应的反应条件为：-15℃反应2-10小时；

所述酰胺反应在溶剂中进行，所述溶剂选自二氯甲烷；

所述酰胺反应是将酰化反应的产物加入所述L-丙氨酸异丙酯中进行的。