[发明专利]一种头孢妥仑匹酯的制备方法

权利要求书

1.一种头孢妥仑匹酯的制备方法，其特征在于包括以下操作步骤：

1)氮气保护下，将3-乙酰氧甲基-5-硫-7-氨基-8-氧-1-氮杂二环辛-2-烯-2羧酸(7-ACA)、N,O-双三甲硅基乙酰胺(BSA)溶于乙腈中，于室温搅拌反应4h，滴加N，N-二乙基苯胺、三甲基碘硅烷(TMSI)，于10～15℃反应1h，加入三苯基磷(PPh₃)，继续反应1h，加入六甲基二硅胺钠(NaN(SiMe₃)₂)，室温搅拌45min，后处理得化合物4，所述7-ACA、BSA、TMSI、三苯基磷、六甲基二硅胺钠的物质的量比为1:1.0～1.3:1～1.2:1～1.1:1；

2)将化合物4溶于[C₄MIm]PF₆离子液体中，搅拌下加入4-甲基噻唑-5-甲醛、DBU(1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯)，于室温反应1.5h，经乙醚萃取，减压蒸除得粗品，将粗品加入甲醇、水的混合溶剂中，搅拌lh，过滤，洗涤，真空干燥得7-氨基-3-[(Z)-2-(4-甲基-5-噻唑基)乙烯基]-3-头孢烯-4-羧酸(7-ATCA)，即化合物3，所述化合物4、4-甲基噻唑-5-甲醛、DBU的物质的量比为1:1.5～1.9:0.6～1，KPF₆在[C₄MIm]PF₆中的摩尔分数为0.60；

3)将氨噻唑酸乙酯、二碳酸二叔丁酯(Boc₂O)溶于二氯甲烷中，室温搅拌2h，后逐步加入N,N-二甲基乙二胺、催化剂三甲基铝(AlMe₃)，再分批加入7-ATCA，控温35℃反应2h，加水淬灭反应，后处理得化合物2，所述Boc₂O、氨噻肟酸乙酯、N,N-二甲基乙二胺、三甲基铝、7-ATCA的物质的量比为1.1～1.3:1.0:0.25:1.0～1.6:0.8～0.9；

4)将上述化合物2溶于有机溶剂N-甲基吡咯烷酮中，在相转移催化剂四正乙基氢氧化铵及酸吸附剂吡啶的作用下与特戊酸碘甲酯进行酯化反应，在20℃下反应1h，后逐滴加入叔丁基二甲硅基三氟甲磺酸酯(t-BuMe₂SiOTf)脱氨基保护，加饱和氯化铵淬灭，后将混合物加入水与乙酸乙酯的混合溶剂中，搅拌，分层，乙酸乙酯萃取，后将有机层洗涤，脱色，干燥，减压浓缩，得油状物；将油状物加入到丙酮和脂肪族醚中，析出白色晶体，过滤，晶体用冷的丙酮-脂肪族醚洗涤，抽干，得到白色固体，真空40℃干燥，得头孢妥仑匹酯纯品，所述化合物2的质量与有机溶剂的体积比为1:10～12g/mL，化合物2、相转移催化剂、酸吸附剂、特戊酸碘甲酯、t-BuMe₂SiOTf的物质的量比为1:0.4～0.6:0.5～0.8:1.5～2.0:1.2～1.5；所述的混合溶剂中乙酸乙酯与水的体积比为2:1；所述的脂肪族醚为异丙醚；丙酮与脂肪族醚的体积比为1:4；

反应路线如下：

2.根据权利要求1所述的一种头孢妥仑匹酯的制备方法，其特征在于，步骤1)中，7-ACA、BSA、TMSI、三苯基磷、六甲基二硅胺钠的物质的量比为1:1.15:1.1:1.05:1。

3.根据权利要求1所述的一种头孢妥仑匹酯的制备方法，其特征在于，步骤2)中，化合物4、4-甲基噻唑-5-甲醛、DBU的物质的量比为1:1.7:0.8。

4.根据权利要求1所述的一种头孢妥仑匹酯的制备方法，其特征在于，步骤3)中，Boc₂O、氨噻肟酸乙酯、N,N-二甲基乙二胺、三甲基铝、7-MTCA的物质的量比为1.2:1.0:0.25:1.3:0.85。

5.根据权利要求1所述的一种头孢妥仑匹酯的制备方法，其特征在于，步骤4)中，化合物2、相转移催化剂、酸吸附剂、特戊酸碘甲酯、t-BuMe₂SiOTf的物质的量比为1：0.5:0.65:1.75:1.35。