[发明专利]一种头孢妥仑匹酯的制备方法

说明书

本发明涉及一种头孢妥仑匹酯的制备方法，该合成方法包括如下步骤：以7‑ACA为起始原料，经硅烷化保护后，发生碘代、Wittig反应，生成头孢妥仑母核7‑ATCA；氨噻唑酸乙酯氨基保护后，在AlMe₃催化下与头孢妥仑母核7‑ATCA生成化合物2；该化合物2在相转移催化剂及酸吸附剂的作用下与特戊酸碘甲酯进行酯化反应，并脱氨基保护，得目标产品头孢妥仑匹酯。本发明反应条件温和，产品纯度高、收率高，工艺稳定，易于放大，适合于工业化生产。

技术领域

本发明涉及药物技术领域，具体涉及一种头孢妥仑匹酯的制备方法。

背景技术

头孢妥仑匹酯(CefditorenPivoxil)，化学名：2,2-二甲基丙酰氧甲基(6R,7R)-7-[(Z)-2-(2-氨基-4-噻唑基)-2-甲氧基亚氨乙酰氨基]-3-[(Z)-2-(4-甲基-1,3-噻唑-5-基)乙烯基]-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸酯，为第三代头孢类抗菌药物，由日本明治制果公司研发，于1994年在日本上市，商品名Meiact。本品主要用于治疗由革兰氏阳性菌及革兰氏阴性菌所引起的感染，包括对肺炎链球菌、肺炎克雷伯氏杆菌、金黄色葡萄球菌、变形杆菌等引起的感染症有卓越的治疗效果。其结构式如下式：

目前关于头孢妥仑匹酯的合成已报道的几种制备方法，如下：

路线1：在专利CN103695522 B中公开了一种头孢妥仑匹酯中间体的制备方法，该方法以7-苯乙酰胺基-3-氯甲基头孢烷酸对甲氧基苄酯(GCLE)为起始原料，经过Wittig反应，生成式Ⅱ，后脱保护，生成式Ⅰ。这种方法虽然反应简单、操作简便，但是Wittig反应收率不高，反应慢(一般20～24h)并且选择性较差，Z型产物中混杂着E型异构体副产物，由于其结构、性质相近，难以分离，甚至会残留至最后头孢妥仑匹酯中，影响药物药效和安全性。并且在式Ⅱ脱C-4保护中，使用对环境危害大的苯酚-三氟乙酸等试剂，且反应条件苛刻、收率低。其结构式如下：

路线2：EP0175610公开了利用GCLE为原料，经过wittig反应与4-甲基噻唑-5-甲醛结合，脱去羧基保护，成盐后与特戊酸碘甲酯反应，然后利用五氯化磷和吡啶脱去7位氨基保护，与氨基被保护的氨噻肟酸反应得到三苯甲基头孢妥仑匹酯，脱去三苯甲基的保护后得到终产品。该路线中由于接3位侧链时没有选择性，所以使终产品中含大约20％E异构体的杂质，造成产品纯化困难；且需要使用五氯化磷，腐蚀性强；而接下来的成钠盐反应，由于需要在异辛酸钠碱性下反应，易形成Δ₃异构体，由于其结构、性质相近，难以分离，造成目标产品的收率及纯度均下降。其合成路线如下：

路线3：WO2005016936公开了以7-苯乙酰胺基-3-氯甲基头孢烷酸对甲氧基苄酯(GCLE)为起始原料，经过wittig反应与4-甲基噻唑-5-甲醛反应，然后脱除7位的保护基，接着与AE活性酯反应，再脱去4位保护基后与特戊酸碘甲酯反应，得到的产品纯度为96.8％，E式异构体0.78％。该方法得到的产品纯度相对较低，E式异构体含量也较高，总摩尔收率26.3～30.4％；并在C-4脱保护中使用强挥发性及腐蚀性的三氟乙酸、苯酚等试剂；而接下来的成钠盐反应，由于需要在异辛酸钠碱性下反应，产物中的酰胺键等会遭到一定程度的破坏，并且头孢妥仑酸的钠盐不宜储存，稳定性差，所得产品的纯度不高；在最后一步反应中，使用碱性催化剂NaHCO₃，易生成头孢妥仑匹酯Δ₃异构体，难以去除。其合成路线如下：