[发明专利]一种艾塞那肽口服纳米颗粒

说明书

本发明提供了艾塞那肽口服纳米粒及其制备方法，所述纳米粒是聚乳酸‑羟基乙酸共聚物(PLGA)或其改构的高分子聚合物包裹艾塞那肽锌复合物进一步和低分子鱼精蛋白结合。所述低分子鱼精蛋白结合聚乳酸‑羟基乙酸共聚物(PLGA)或其改构的高分子聚合物是低分子鱼精蛋白与聚乳酸‑羟基乙酸共聚物(PLGA)或其改构的高分子聚合物共价结合的产物。本发明提供的艾塞那肽口服纳米粒可以显著改善口服吸收效果，提高生物利用度。

技术领域

本发明涉及药物制剂领域，具体涉及含有艾塞那肽的口服纳米粒及其制备方法。

背景技术

国际糖尿病联盟(IDF)2013年公布的最新数据显示，全球约有3.82亿糖尿病人口，其中90％为2型糖尿病。作为治疗2型糖尿病重要药物艾塞那肽，其为人工合成的肠促胰岛素类似物GLP-1家族的第一个成员，通过包括cAMP和/或其他细胞内信号传导机制使葡萄糖依赖性胰岛素合成及胰岛β细胞在体内分泌胰岛素增加。在葡萄糖浓度升高的情况下，艾塞那肽可促进胰岛素从β细胞中释放同时艾塞那肽通过减少2型糖尿病患者空腹和餐后血糖浓度，从而改善血糖控制。艾塞那肽不但具有明显的降糖效果,同时不引起患者体重增加反而可以降低体重,以及还可能具有多种心血管益处,因此艾塞那肽势必在今后的糖尿病治疗中占据重要的地位。

艾塞那肽已上市的产品都是注射给药：艾塞那肽溶液注射剂仅用于皮下注射，推荐起始剂量为5μg，每日两次，治疗1个月后，可根据临床反应将剂量增加至10μg。该制剂每日两次(bid)注射，平均达峰时间为2.1h，平均消除半衰期为2.4h，主要由肾脏消除。为了避免需要频繁给药，阿斯利康制药公司在艾塞那肽注射剂基础上进一步研究开发了艾塞那肽长效缓释微球，仍为注射给药，于2011年获欧洲EMEA批准上市，2012年获美国FDA批准上市。

目前艾塞那肽临床给药方式均为注射给药，糖尿病治疗需要患者长期注射给药，这给患者带来很大痛苦，同时注射给药服用不方便，成本高；而口服途径是目前应用最广、更加方便的给药方式，但蛋白多肽药物大多数分子量大，脂溶性差，难以通过生物膜屏障；蛋白多肽药物也存在化学和构象不稳定问题，在胃肠道环境下极易改变化学结构或构象；同时由于胃肠道中存在着大量肽水解酶和蛋白水解酶，使得蛋白多肽在胃肠道大量降解。由于以上原因，使得蛋白多肽类药物口服生物利用度低，大多数蛋白质多肽类药物很少或不能经胃肠道吸收，限制了其临床应用。因此，为了扩大艾塞那肽制剂的临床应用，急需开发一种给药更加方便的艾塞那肽口服制剂。

发明内容

本发明提供的一种艾塞那肽口服纳米粒，纳米粒含有艾塞那肽-Zn²⁺复合物，其中艾塞那肽和Zn²⁺重量比为1:10～10:1，优选4:1。

所述的纳米粒，还含有聚乳酸-羟基乙酸共聚物(PLGA)或其改构的高分子聚合物，艾塞那肽-Zn²⁺复合物包裹在聚乳酸-羟基乙酸共聚物(PLGA)或其改构的高分子聚合物中形成纳米粒，艾塞那肽-Zn²⁺复合物与聚乳酸-羟基乙酸共聚物(PLGA)或其改构的高分子聚合物，重量比为40:1～1:1，优选16.7:1。

本发明提供了一种艾塞那肽口服纳米粒，其特征在于含有艾塞那肽-Zn²⁺复合物和聚乳酸-羟基乙酸共聚物(PLGA)或其改构的高分子聚合物结合低分子鱼精蛋白。所述聚乳酸-羟基乙酸共聚物(PLGA)或其改构的高分子聚合物结合低分子鱼精蛋白为低分子鱼精蛋白与聚乳酸-羟基乙酸共聚物(PLGA)或其改构的高分子聚合物的共价结合的产物，所述低分子鱼精蛋白(LMWP)是一种有效而无毒的CPP，氨基酸序列为VSRRRRRRGGRRRR；低分子鱼精蛋白与聚乳酸-羟基乙酸共聚物(PLGA)或其改构的高分子聚合物重量比为4:1～1:4优选1:1。