[发明专利]长效化艾塞那肽（Exendin－4）类似物及其应用

说明书

本发明涉及一类长效化艾塞那肽(Exendin‑4)类似物及其合成方法。通过对Exendin‑4进行改造得到具有更长药理作用时间的Exendin‑4类似物，可增加缀合物与血清白蛋白的结合，延长肽链的作用时间，可避免肾脏的快速滤过和酶代谢失活，因而该类化合物的半衰期及体内降糖作用时间显著延长。

技术领域

本发明涉及糖尿病治疗领域的长效化艾塞那肽(Exendin-4)类似物及其应用。

背景技术

糖尿病是继肿瘤、心血管疾病之后第三大严重威胁人类健康的慢性非传染性疾病。目前，全球约有3亿糖尿病患者，预计到2025年将增加至5亿。临床上采用胰岛素强化治疗的方法来延缓糖尿病进程，但是使用胰岛素会出现低血糖的危险。受到剂量大小、注射部位、注射途径、个体差异或注射后未进食等因素的影响，如果使用胰岛素稍有不慎，就会出现严重的低血糖副作用。

胰高血糖素样肽-1(GLP-1)是一种葡萄糖依赖性肠降血糖多肽激素。GLP-1受体被激活后，可葡萄糖依赖性的增加胰岛素分泌而不出现低血糖，同时还有保护胰岛β细胞、减缓胃排空等功能。这些生理功能使GLP-1受体激动剂作为一种2型糖尿病治疗药物，具有广阔的开发前景。

虽然天然GLP-1在治疗糖尿病上有以上诸多优点，但它在体内易被二肽基肽酶IV(DPP-IV)快速降解，其体内半衰期仅5分钟左右。短效GLP-1受体激动剂Exendin-4能抵抗DPP-IV酶的降解，然而，由于多肽还会在肾脏中快速滤过消除，抗DPP-IV酶的降解只能一定程度的延长GLP-1的半衰期。

本专利中，我们在Exendin-4的基础上，设计了一类Exendin-4类似物。该类Exendin-4类似物首次将其进行多肽非活性位点的半胱氨酸替换，通过半胱氨酸的巯基与马来酰亚胺来方便高效地引入小分子基团，可避免早期长效化GLP-1受体激动剂的研发过程中，采用赖氨酸作为小分子基团连接壁的选择性差、反应不方便等问题。

本专利中，创新性的将带有羧基末端的脂肪酸缀合到Exendin-4肽链上，意外的发现，与不带羧基末端的脂肪酸相比，带有羧基末端的脂肪酸具有较高的血清白蛋白结合率，可增加缀合物与血清白蛋白的结合，延长肽链的作用时间，可避免GLP-1的肾脏快速滤过和代谢失活。因而该类Exendin-4类似物在保持降糖活性的前提下，体内降糖作用时间显著延长。

发明内容

在第一方面，本发明涉及一类艾塞那肽(Exendin-4)类似物，其序列为：

His-Gly-Glu-Gly-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp-Leu-Ser-Xaa1-Gln-Met-Glu-Glu-Glu-Ala-Val-Arg-Leu-Phe-Ile-Glu-Trp-Leu-Lys-Asn-Gly-Gly-Pro-Ser-Ser-Gly-Ala-Pro-Pro-Pro-Ser-Xaa2；或His-Gly-Glu-Gly-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp-Leu-Ser-Xaa1-Gln-Met-Glu-Glu-Glu-Ala-Val-Arg-Leu-Tyr-Ile-Gln-Trp-Leu-Lys-Glu-Gly-Gly-Pro-Ser-Ser-Gly-Arg-Pro-Pro-Pro-Ser-Xaa2；

其中：

Xaa1：Lys或化学修饰的Cys；

Xaa2：-NH₂或化学修饰的Cys；

化学修饰的Cys结构为

这里：n选自0～20。

其中，优选的化学修饰Cys结构为下述结构之一：