[发明专利]聚乙二醇-壳聚糖-姜黄素聚合物、及其载药纳米粒子和制备方法

说明书

本发明公开一种聚乙二醇‑壳聚糖‑姜黄素聚合物、及其载药纳米粒子和制备方法。聚乙二醇‑壳聚糖‑姜黄素聚合物，将姜黄素作为疏水基团接枝到纳米粒子的骨架材料上，帮助形成纳米粒子，形成姜黄素的新剂型，并且作为其他疏水性抗癌药的载体，达到联合用药的目的。聚乙二醇‑壳聚糖‑姜黄素纳米粒子为姜黄素的新剂型，其可以作为其他疏水性抗癌药物的载体，实现对药物的控缓释。并且该纳米粒子具有良好的生物相容性，以及长循环和逃避网状内皮系统吞噬的功能。同时其可作为递送姜黄素和其他疏水性抗肿瘤药物的共同递送系统达到联合用药的目的，可以通过调节不同的信号途径改善治疗，同时还有助于最大限度地减少多药耐药发生，协同抑制肿瘤生长。

技术领域

本发明涉及一种纳米制剂，具体涉及一种聚乙二醇-壳聚糖-姜黄素，尤其 还涉及聚乙二醇-壳聚糖-姜黄素纳米粒子的制备方法、载药聚乙二醇-壳聚糖- 姜黄素纳米粒子和制备方法。

背景技术

纳米粒子载药系统是药物递送系统(Drug Delivery System，DDS)中最重 要的一个组成部分，因为其具有诸多优势，如增加难溶性药物的溶解度和稳定 性，体内给药后实现药物的缓释和控释，以及基于EPR效应(Enhanced Permeability and RetentionEffect)的“被动靶向”作用，因此在生物医药 领域得到了广泛的应用。由两亲性高分子在水中通过自组装形成的聚合物胶束 纳米粒子是一种非常有潜力的载药纳米粒子，除具有纳米载药系统的所有优点 之外，还可以将所需要的治疗剂包封或缀合在其基质内，故容易达到联合用药 的目的。

研制纳米粒子载药系统的关键在于制备纳米粒子的材料的选择。在已经报 道过的作为药物载体的纳米粒子所用材料中，壳聚糖(CS)由于其聚阳离子结 构以及无毒性，可生物降解性和生物相容性等特点，受到广泛的研究与关注。 但是，由于壳聚糖中大量氨基的存在，导致其仅溶于酸性水溶液，壳聚糖的低 水溶性是限制其应用的主要因素(JNanopart Res,2014,16:2312)，因此需 要良好的改性剂对其进行修饰，提高其溶解性，改善其性能。亲水性的PEG(聚 乙二醇)作为纳米粒子的表面改性剂受到越来越多的应用，将材料进行PEG修 饰能在纳米粒子表面形成致密的构象云，使纳米粒子具有良好的生物相容性， 形成立体位阻保护微粒不被血液中的调理素识别，逃避网状内皮系统的吞噬， 延长纳米粒子在体液中的循环时间(Adv Healthc Mater,2014,3(9):1439– 1447.)。并且已经有相关研究将PEG接枝在壳聚糖的氨基上(中国专利： CN103877585)。

姜黄素(CUR)是一种来自中药姜黄中的天然二酚类化合物，已被证明其能 够调控癌细胞生长，炎症，侵袭，细胞凋亡和细胞死亡的细胞内信号传导通路， 揭示其抗癌潜能(Drug Discov Today,2012,17:71-80.)。最近的证据表明， 姜黄素是一种高度多功能的分子，具有多效抗肿瘤作用，抑制多种肿瘤细胞的 增殖(Biochem Pharmacol,2008,75:787-809.)。然而，姜黄素在水性介质 中的低溶解度和高分解速率，是其生物利用度和临床疗效的主要障碍。作为一 种解决方法，已经尝试将其包封在几种药物递送系统中。Yallapu等人总结了作 为姜黄素递送平台的纳米制剂，作为未来治疗癌症的纳米药物(Drug DiscovToday,2012,17:71-80.)。但大多是将姜黄素包封在纳米粒子基质中，并不 能够阻止姜黄素在血液中的部分释放从而被分解。

发明内容

基于此，有必要针对现有的姜黄素递送平台的纳米制剂并不能够阻止姜黄 素在血液中的部分释放的问题，提供一种聚乙二醇-壳聚糖-姜黄素聚合物、及 其载药纳米粒子和制备方法。

一种聚乙二醇-壳聚糖-姜黄素聚合物，结构式如式(I)所示：

进一步地，聚乙二醇-壳聚糖-姜黄素聚合物为聚乙二醇-壳聚糖-姜黄素纳 米粒子。

一种聚乙二醇-壳聚糖-姜黄素聚合物的制备方法，包括以下步骤：