[发明专利]加米霉素中间体化合物I的晶型及其制备方法和应用

说明书

本发明提供了一种加米霉素中间体化合物Ⅰ的晶型及其制备方法和应用。所述晶型的X射线粉末衍射谱图的反射角2θ在10.59±0.2，12.15±0.2，12.67±0.2，15.80±0.2，18.57±0.2中一处、两处、三处、四处或五处具有特征峰。通过本发明提供的制备方法制备的晶型其稳定性比加米霉素中间体化合物Ⅰ样品的稳定性更好，且纯度高达98％以上。而且采用的设备方法简单，对设备要求低，方法重复性好，适合工业化生产。

技术领域

本发明涉及一种加米霉素中间体化合物I的晶型及其制备方法和应用。

背景技术

目前大环内酯类抗生素因为其作用靶点蓄积、持续高浓度的特点，在动物呼吸系统疾病的治疗中得到了广泛的应用，市场上常见的相关药物有泰拉霉素、替米考星等。

加米霉素是15元环的大环内酯类药物，是在红霉素A的基础上通过结构修饰得到的新的动物专用抗生素。加米霉素具有对酸相对比较稳定，组织中浓度高、持续作用时间长、广谱抗菌、副作用低等优点，其制剂产品规格为150mg/ml，临床用于溶血性曼氏杆菌、多杀性巴氏杆菌、睡眠嗜组织菌引起的牛和猪的呼吸系统疾病的治疗与预防有较好效果。

加米霉素中间体化合物Ⅰ(去丙基加米霉素)是合成加米霉素的前体，是加米霉素合成路线中的关键中间体。加米霉素中间体化合物Ⅰ直接影响最终成品的质量，较多文献如US5985844等只是介绍了化合物Ⅰ的合成方法，未见其纯化方法和晶型等相关的报道。本申请人在专利“一种加米霉素中间体的制备方法”(CN103833807B)中公开了该中间体的合成方法，但未对其晶型及晶体的制备方法进行说明。目前未发现加米霉素中间体化合物Ⅰ的晶型和晶体制备方法的报道。

发明内容

本发明解决的技术问题是提供一种加米霉素中间体化合物I(去丙基加米霉素)的晶型。所述晶型稳定性更好，纯度高达98％以上，对制备高纯度加米霉素具有显著效果。

本发明的第一个方面提供了一种加米霉素中间体化合物I的晶型，所述加米霉素中间体化合物I的结构如式I所示：

所述晶型的X射线粉末衍射谱图的反射角2θ在10.59±0.2，12.15±0.2，12.67±0.2，15.80±0.2，18.57±0.2中一处、两处、三处、四处或五处具有特征峰。

根据本发明的一些实施方式，所述晶型的X射线粉末衍射谱图的反射角2θ在16.69±0.2，17.33±0.2，18.14±0.2中一处、两处或三处具有特征峰。

根据本发明的一些实施方式，所述晶型的X射线粉末衍射的反射角2θ在20.18±0.2，20.59±0.2，21.51±0.2中一处、两处或三处具有特征峰。

根据本发明的一些实施方式，所述晶型的X射线粉末衍射谱图的反射角2θ在14.89±0.2，24.49±0.2，26.65±0.2，34.86±0.2中一处、两处、三处或四处具有特征峰。

根据本发明的一些实施方式，所述晶型的X射线粉末衍射谱图的反射角2θ在11.05±0.2，22.99±0.2，23.70±0.2，25.37±0.2，26.19±0.2中一处、两处、三处、四处或五处具有特征峰。

根据本发明的一些实施方式，所述晶型具有与图1或图3实质上一致的X射线粉末衍射谱图。

根据本发明的一些实施方式，所述晶型具有与表1或表2实质上一致的X射线粉末衍射数据。

根据本发明的一些实施方式，所述晶型具有与图2实质上一致的红外谱图。

根据本发明的一些实施方式，所述晶型为正交晶系，空间群为P2₁2₁2，优选所述晶型包含至少一分子的溶剂分子，优选所述溶剂为乙酸乙酯。