[发明专利]一种合成埃格列净中间体的制备方法

说明书

本发明公开了一种如式I所示的埃格列净(Ertugliflozin，化合物VII)中间体的制备方法。埃格列净为默克与辉瑞联合开发2‑型糖尿病药物，其为全新的葡萄糖钠转运蛋白抑制剂(SGLT‑2)。已经发表的一些制备路线方法，存在路线长，中间体分析难度大，收率低等缺点。本发明制备方法包括下列步骤：化合物II通过TMS保护，氧化，歧化反应生成化合物I。本方法合成化合物I的制备方法收率高，操作简便，成本低，适合于工业上大规模生产，为埃格列净的制备提供了一条新的途径。

技术领域

本发明属于药物化学技术领域，具体涉及一种合成埃格列净中间体的制备方法。

技术背景

糖尿病是在世界范围内影响人数最多的慢性疾病之一。全球有超过4.15亿人患有糖尿病，预计还有1.93亿未被确诊。到2040年，预计全世界范围糖尿病患者人数将上升到6.42亿人。血糖是身体重要的能量来源，人类体内有一套调节系统来控制血糖浓度，以维持正常需求。胰岛素可以加速血糖的转化，用作能量来源。2-型糖尿病是糖尿病中最常见的形式，占所有糖尿病的90～95％。它是由于身体不能正常生产或利用胰岛素而发展成的一种慢性疾病。全球在该领域有持续的未被满足的医疗需求。

默克与辉瑞联合开发2-型糖尿病新药：埃格列净与L-焦谷氨酸共晶物(Ertugliflozin.L-PGA)，化学名为(1S，2S，3S，4R，5S)-5-[4-氯-3-(4-乙氧基苄基)-苯基]-1-羟甲基-6，8-二氧杂-双环[3.2.1]辛烷-2，3，4-三醇与L-焦谷氨酸共晶体，其结构式如下：

埃格列净，即光学活性的(1S，2S，3S，4R，5S)-5-[4-氯-3-(4-乙氧基苄基)-苯基]-1-羟甲基-6，8-二氧杂-双环[3.2.1]辛烷-2，3，4-三醇(化合物VII)，是用于治疗2-型糖尿病的埃格列净焦谷氨酸共晶物游离态形式。

“Organic Process ResearchDevelopment,2014,18(18):57-65”报道了埃格列净的制备方法。此方法首先化合物II利用TMSCl保护4个裸露的羟基形成化合物III；化合物III在PPTs作用下脱去伯醇上的TMS，形成化合物IV；化合物IV在三氧化硫/吡啶/DMSO氧化下形成化合物V；化合物V通过歧化反应生成化合物I；化合物I在路易斯酸的催化下形成埃格列净(VII)，在此路线中化合物I的制备和质量至关重要。

此方法在制备IV的过程中，脱TMS不容易控制，会出现如下情况：化合物III反应不完，原料残留；脱了2个TMS；脱了3个TMS；TMS全部脱完，导致化合物IV的质量难以控制。此外，此方法在制备V的过程中运用了Parikh-doering氧化，此氧化反应对反应体系的含水量及其苛刻，不适合生产放大，并且有大约10～15％的IV始终反应不完，残留的IV会带入下一步，在制备化合物I时会衍生为化合物II。在制备化合物I的过程中，因为歧化反应导致不可避免产生一定量的化合物II，两步产生的II累计，导致制备化合物I的反应液中有大约20～25％的II，极大降低纯化效率和反应收率，化合物II到化合物I的总收率只有15～20％。

发明内容

本发明所要解决的技术问题是克服了现有的埃格列净制备方法中存在的反应时间长、反应含水要求高、反应不完全、反应收率低、制备成本高、后处理过程复杂，不适合工业上大规模制备的缺陷，而提供了一种埃格列净中间体I的制备方法。该方法收率高、操作简便、成本低，适合于工业上大规模生产。

因此，本发明设计一种如式I所示的埃格列净中间体制备方法，其包括下列步骤：化合物II形成化合物III后直接进行氧化反应，在非质子溶剂中，化合物III在氧化剂的作用下，生成如下图所示化合物VI，化合物VI直接进行歧化反应，生成化合物I。