[发明专利]一种DGAT1抑制剂的制备方法

权利要求书

1.一种DGAT1抑制剂的制备方法，其特征在于：以3,5-二甲基-4-(3-甲基-1-(2,2,2三氟乙基)-1氢-吡唑-4-基)苯胺-盐酸盐为起始原料和氯甲酸氯乙酯经缩合反应生成中间体1；中间体1在醇和碱溶液中烷基化后水解生成中间体2；中间体2与4,6-二氯嘧啶-5-酰氯发生缩合反应生成中间体3；中间体3烷基化后分子内关环反应生成中间体4；中间体4在氨的二氧六环溶液中氨化生成中间体5；中间体5在盐酸的丙酮溶液中成盐制得成品；

合成路线为：

2.按权利要求1所述的DGAT1抑制剂的制备方法，其特征在于：所述起始物料3,5-二甲基-4-(3-甲基-1-(2,2,2三氟乙基)-1氢-吡唑-4-基)苯胺-盐酸盐与氯甲酸氯乙酯在缚酸剂的存在下，于-10～0℃下进行缩合反应得生成中间体1；其中，3,5-二甲基-4-(3-甲基-1-(2,2,2三氟乙基)-1氢-吡唑-4-基)苯胺-盐酸盐、氯甲酸氯乙酯与缚酸剂的摩尔比为1:1.2:1.5～1:2:3。

3.按权利要求2所述的DGAT1抑制剂的制备方法，其特征在于：所述缚酸剂为吡啶、4-二甲氨基吡啶、三乙胺或N,N-二异丙基乙胺。

4.按权利要求1所述的DGAT1抑制剂的制备方法，其特征在于：所述中间体1在含碱的醇溶液中加热至回流，进行水解反应得到中间体2；其中，中间体1与碱的摩尔比为1:2～1:8。

5.按权利要求4所述的DGAT1抑制剂的制备方法，其特征在于：所述碱为NaOH或KOH；醇为甲醇或乙醇。

6.按权利要求1所述的DGAT1抑制剂的制备方法，其特征在于：在-10～0℃的低温条件下，加入缚酸剂、中间体2和4,6-二氯嘧啶-5-酰氯进行缩合反应生成中间体3；其中，中间体2、4,6-二氯嘧啶-5-酰氯和缚酸剂的摩尔比为1:1:2～1:1.2:4。

7.按权利要求6所述的DGAT1抑制剂的制备方法，其特征在于：所述4,6-二氯嘧啶-5-酰氯分批次在搅拌条件下滴加至反应体系中；缚酸剂为三乙胺、4-二甲氨基吡啶或N,N-二异丙基乙胺。

8.按权利要求1所述的DGAT1抑制剂的制备方法，其特征在于：在碱性条件下，中间体3在乙腈溶液中加热至80～85℃回流，进行分子内环化反应生成中间体4；其中，中间体3与碱的摩尔比为1:2～1:5；碱为三乙胺、吡啶，4-二甲胺基吡啶或 者N,N-二异丙基乙胺。

9.按权利要求1所述的DGAT1抑制剂的制备方法，其特征在于：所述中间体4加入至饱和的NH₃/二氧六环体系中，20～30℃下搅拌15～20h，进行氨基化反应生成中间体5；其中，饱和NH₃/二氧六环溶液体系的用量为中间体4体积的8～12倍。

10.按权利要求1所述的DGAT1抑制剂的制备方法，其特征在于：将中间体5溶于丙酮中，滴加含盐酸的丙酮溶液，常温搅拌后过滤即得成品；其中，中间体5与盐酸的摩尔比为1:1～1:1.2，所滴加的盐酸/丙酮溶液中盐酸和丙酮的体积比为1:1。