[发明专利]一种DGAT1抑制剂的制备方法

说明书

本发明属于医药技术领域，具体涉及一种DGAT1抑制剂4‑氨基‑6‑(3,5‑二甲基‑4‑(3‑甲基‑1‑(2,2,2‑三氟乙基)‑1H‑吡唑‑4‑基)苯基)‑7,8‑二氢嘧啶[5,4‑f][1,4]氧氮杂卓‑5(6H)‑酮‑盐酸盐的新的制备方法。以3,5‑二甲基‑4‑(3‑甲基‑1‑(2,2,2三氟乙基)‑1氢‑吡唑‑4‑基)苯胺‑盐酸盐为起始原料和氯甲酸氯乙酯经缩合反应生成中间体1；中间体1在醇和碱溶液中烷基化后水解生成中间体2；中间体2与4,6‑二氯嘧啶‑5‑酰氯发生缩合反应生成中间体3；中间体3烷基化后分子内关环反应生成中间体4；中间体4在氨的二氧六环溶液中氨化生成中间体5；中间体5在盐酸的丙酮溶液中成盐制得成品。本发明所有反应中间体均为固体，易于纯化。

技术领域

本发明属于医药技术领域，具体涉及一种DGAT1抑制剂4-氨基-6-(3,5-二甲基-4-(3-甲基-1-(2,2,2-三氟乙基)-1H-吡唑-4-基)苯基)-7,8-二氢嘧啶[5,4-f][1,4]氧氮杂卓-5(6H)-酮-盐酸盐的新的制备方法。

背景技术

DGAT1抑制剂是一种二酰基甘油酰基转移酶，其适应症包括家族性糜微粒血症综合症(FCS)、糖尿病、肥胖症、高脂蛋白血症或高甘油三脂血症。DGAT1的基因缺陷和抑制可以防止由高脂饮食引起的肥胖症以及在无副作用的前提下提高机体对胰岛素的敏感性。

DGAT1抑制剂结构式为：

目前关于DGAT1抑制剂化合物专利申请号为201310371069.0，具体有两种制备方法,

路线1

路线1具有如下缺陷：该路线中中间体9需通过柱分离纯化除去异构体，难度大，产率低，不利于工艺放大；中间体3到5需要用甲醇重结晶才能得到纯度较高的产物，但产率偏低；最后一步的Suzuki反应的处理需通过多次打浆的方法才能获得高纯度的产品，收率降低，而且重金属Pd的去除也很难达到限度。

路线2：

路线2具有如下缺陷：步数较长，多步中间体均为油状物；极性偏小，不宜纯化，中间体的质量控制难度较高；第一步中易产生二取代的副产物，无法在后处理中除去；中间体13仍需通过柱分离纯化以除去异构体。

由此可见现有的制备过程中存在诸多缺陷，因此急需一种制备DGAT1抑制剂的新方法。

发明内容

本发明的目的在于提供一种DGAT1抑制剂4-氨基-6-(3,5-二甲基-4-(3-甲基-1-(2,2,2-三氟乙基)-1H-吡唑-4-基)苯基)-7,8-二氢嘧啶[5,4-f][1,4]氧氮杂卓-5(6H)-酮-盐酸盐的新的制备方法。

为实现上述目的，本发明采用技术方案为：

一种DGAT1抑制剂的制备方法，以3,5-二甲基-4-(3-甲基-1-(2,2,2三氟乙基)-1氢-吡唑-4-基)苯胺-盐酸盐为起始原料和氯甲酸氯乙酯经缩合反应生成中间体1；中间体1在醇和碱溶液中烷基化后水解生成中间体2；中间体2与4,6-二氯嘧啶-5-酰氯发生缩合反应生成中间体3；中间体3烷基化后分子内关环反应生成中间体4；中间体4在氨的二氧六环溶液中氨化生成中间体5；中间体5在盐酸的丙酮溶液中成盐制得成品。

合成路线为：

所述起始物料3,5-二甲基-4-(3-甲基-1-(2,2,2三氟乙基)-1氢-吡唑-4-基)苯胺-盐酸盐(起始物料经溶剂溶解)与氯甲酸氯乙酯在缚酸剂的存在下，于-10～0℃下进行缩合反应得生成中间体1；其中，3,5-二甲基-4-(3-甲基-1-(2,2,2三氟乙基)-1氢-吡唑-4-基)苯胺-盐酸盐、氯甲酸氯乙酯与缚酸剂的摩尔比为1:1.2:1.5～1:2:3。