[发明专利]一种抗痛风药非布司他中间体杂质的合成方法及其合成杂质的应用

权利要求书

1.一种抗痛风药非布司他中间体杂质的合成方法，其特征在于，非布司他中间体杂质A的合成，如下式所示：

将乙醇与4-羟基硫代苯甲酰胺混合，搅拌混合过程中加入氯丙酮，混匀后升温到75～80℃，同温反应1～5h，待反应结束后降温20～30℃，过滤，洗涤，滤饼干燥得白色固体；

将三氟乙酸(TFA)与上述所得固体搅拌混合至澄清，搅拌后加入乌洛托品(HMTA)，升温到100～110℃，同温反应6～8h，待反应结束后降温20～30℃，而后萃取、洗涤、过滤、滤液浓缩得黄色固体杂质A；

非布司他中间体杂质B的合成：

将乙醇与4-羟基硫代苯甲酰胺混合，搅拌混合过程中加入2-氯-3-氧代丙酸乙酯，混合后升温到75～80℃，同温反应2～5h，待反应束后降温20～30℃，浓缩得油状粗品；

将得到的油状物粗品纯化、浓缩得白色固体，而后与TFA混合搅拌至澄清，搅拌后加入HMTA，升温到100～110℃，同温反应2～5h，待反应结束后降温20～30℃，而后萃取、洗涤、过滤，滤液浓缩得油状液体，油状液体纯化得到白色固体杂质B。

2.按权利要求1所述的抗痛风药非布司他中间体杂质的合成方法，其特征在于：按照质量比8～15g/g的比例，将乙醇与4-羟基硫代苯甲酰胺混合，搅拌过程中加入氯丙酮，氯丙酮与4-羟基硫代苯甲酰胺的质量比为0.5～1.0g/g，升温到75～80℃，同温反应1～5h，待反应结束后降温20～30℃，过滤，用乙醇洗涤，滤饼干燥得白色固体。

3.按权利要求1或2所述的抗痛风药非布司他中间体杂质的合成方法，其特征在于：按质量比5～10g/g的比例，将三氟乙酸(TFA)与上述所得固体混合，搅拌澄清，加入乌洛托品(HMTA)，TFA与HMTA的质量比5～10g/g，加料完毕后升温到100～110℃，同温反应6～8h，待反应结束后降温20～30℃，按照与TFA的质量比3～8g/g的比例加纯化水，按照与TFA的质量比3～5g/g的比例加二氯甲烷萃取，分液后收集有机相依次用饱和NaHCO3溶液、饱和食盐水洗涤，滤液浓缩得黄色固体杂质A。

4.按权利要求1所述的抗痛风药非布司他中间体杂质的合成方法，其特征在于：按照质量比5～10g/g的比例，将乙醇与4-羟基硫代苯甲酰胺混合，搅拌过程中加入2-氯-3-氧代丙酸乙酯，2-氯-3-氧代丙酸乙酯与4-羟基硫代苯甲酰胺的质量比1.0～2.0g/g，加料完毕后升温到75～80℃，同温反应2～5h，待反应结束后降温20～30℃，浓缩至冷凝管不再有液滴滴下，得油状物粗品；

将得到的油状物粗品进行分离纯化，而后按照质量比10～15g/g的比例，将三氟乙酸(TFA)与上述所得固体混合搅拌至澄清，搅拌后加入乌洛托品(HMTA)，TFA与HMTA的质量比10～15g/g，加料完毕后升温到100～110℃，同温反应2～5h，待反应结束后降温20～30℃，按照质量比5～10g/g的比例加纯化水，质量比5～10g/g的比例加二氯甲烷萃取，分液后有机相依次用饱和NaHCO3溶液、饱和食盐水进行洗涤，洗涤后经无水Na2SO4干燥，过滤，滤液浓缩得油状液体，油状液体纯化得到白色固体杂质B。