[发明专利]一种抗痛风药非布司他中间体杂质的合成方法及其合成杂质的应用

说明书

本发明涉及医药领域，具体涉及一种抗痛风药非布司他中间体杂质的合成方法及其合成杂质的应用。(1)以4‑羟基硫代苯甲酰胺为起始物料，与氯丙酮发生反应，然后与三氟乙酸和乌洛托品发生Duff反应生成杂质A；(2)以4‑羟基硫代苯甲酰胺为起始物料，与2‑氯‑3‑氧代丙酸乙酯发生反应，然后与三氟乙酸和乌洛托品发生Duff反应生成杂质B；(3)由核磁确认杂质A和杂质B的结构。本发明合成方法简单、易得；所获得杂质A和杂质B的纯度高，分别为99.55％和98.13％。

技术领域

本发明涉及医药领域，具体涉及一种抗痛风药非布司他中间体杂质的合成方法及其合成杂质的应用。

背景技术

非布司他(Febuxostat)，化学名：2-(3-氰基-4-异丁氧基苯基)-4- 甲基-5-噻唑甲酸，是由日本Teijin(帝人公司)开发的一种黄嘌呤氧化酶抑制剂，并于2008年在欧洲上市，与其他治疗痛风的药物相比，对黄嘌呤氧化酶的抑制作用具有更高的选择性和更高的活性，可快速降低血尿酸的水平，对治疗痛风有显著作用，在治疗高尿酸血症和痛风具有很大的应用前景。

目前非布司他正逐步取代原有的治疗痛风药物，逐步其大量应用。关于非布司他制备的专利文献比较多，比较经典的制备路线如图1：

在药物API研究过程中，杂质的研究是整个研究的关键，其作用是清晰杂质产生的原因以及去向，从而通过控制工艺参数来控制杂质的产生，从杂质的来源看，杂质分为起始物料引入杂质和工艺产生的杂质，本发明是研究起始物料的2个引入杂质，从而在起始物料中控制杂质的来源。

起始物料的合成路线如图2，在Step 2中用到2-氯乙酰乙酸乙酯，由于在2-氯乙酰乙酸乙酯中含有氯丙酮和2-氯-3-氧代丙酸乙酯杂质，因此，在Step 3相应的出现杂质A和杂质B，其结构如下式所示：

上述起始物料的合成路线的Step2中，4-羟基硫代苯甲酰胺与2-氯乙酰乙酸乙酯中的氯丙酮反应生成中间体1，然后发生Duff反应生成杂质A，其路线如下式所示：

同时Step2中，4-羟基硫代苯甲酰胺与2-氯乙酰乙酸乙酯中的2-氯 -3-氧代丙酸乙酯路反应生成中间体2，然后发生Duff反应生成杂质B，其路线如下式所示：

上述非布司他制备过程中存在杂质产生但是所得杂质还不能达到鉴定的标准，进而急需获得能够控品控非布司他制备过程中纯杂质。

发明内容

本发明的目的在于提供一种抗痛风药非布司他中间体杂质的合成方法及其合成杂质的应用。

为实现上述目的，本发明采用技术方案为：

一种抗痛风药非布司他中间体杂质的合成方法，非布司他中间体杂质A的合成，如下式所示：