[发明专利]一种盐酸法舒地尔的精制方法

说明书

本发明公开一种盐酸法舒地尔的合成精制方法，5‑异喹啉磺酸为原料，DMF为催化剂、氯化亚砜为氯化剂及溶剂，回流浓缩后二氯甲烷打浆，得到5‑异喹啉磺酰氯盐酸盐，中和提取得到5‑异喹啉磺酰氯的二氯甲烷溶液，滴加至高哌嗪的二氯甲烷溶液中，低温反应得到1‑(5‑异喹啉磺酰基)高哌嗪，向反应液中滴加稀盐酸，降温后析出固体盐酸法舒地尔粗品一，粗品一的水溶液中和后，二氯甲烷提取，用HCl‑乙醇溶液调酸，得到盐酸法舒地尔粗品二，乙醇水溶液精制、干燥，从而得到符合要求的高纯度终产品。本发明所述方法可大量去除氯化亚砜，方便后续操作和放大生产；在两相溶剂中直接通过降温析出盐酸法舒地尔粗品一，可以去除大量色素杂质。

技术领域

本发明属于医药技术领域，具体涉及一种盐酸法舒地尔的精制方法。

背景技术

盐酸法舒地尔是一种新型心血管药物,具有广泛的药理作用。盐酸法舒地尔的化学名称为六氢-1-(5-磺酰基异喹啉)-1H-1,4-二氮杂卓盐酸盐,它的分子结构属于5-异喹啉磺酰胺衍生物。作为一种RHO激酶抑制物即细胞内新型Ca2+拮抗剂,通过增加肌球蛋白轻链磷酸酶(MLCP)的活性扩张血管,降低内皮细胞的张力,有效改善脑组织微循环,改善蛛网膜下隙出血(SAH)患者的预后,不产生和加重脑的盗血,同时可拮抗炎性因子,保护神经抗凋亡,促进神经再生。

但现有的盐酸法舒地尔成品中合成中通过浓缩很难除完氯化亚砜，对于放大生产有一定的难度。反应中产物的色素不易除去，对盐酸法舒地尔的药效有一定的影响，因此去除原料药中色素有着非常重要的意义。

发明内容

针对现有的盐酸法舒地尔成品合成，本发明旨在寻找操作方便易得到高纯度的原料药的精制方法。

本发明公开一种盐酸法舒地尔的精制方法，以5-异喹啉磺酸为起始原料，经包括氯化、与高哌嗪缩合、酸碱处理步骤得到高纯产品，其合成路线如下：

其中：

(1)在5-异喹啉磺酸中，DMF为催化剂，加入氯化亚砜，搅拌，加热回流反应1.5-2.5h，反应温度为75-85℃，浓缩后得5-异喹啉磺酰氯盐酸盐；

(2)在二氯甲烷溶液中，加入5-异喹啉磺酰氯盐酸盐，降温至-5～5℃，搅拌下缓慢加入碳酸氢钠，调pH值至5-6，静置分出二氯甲烷相，水溶液再用二氯甲烷提取2-3次，合并二氯甲烷相，干燥，过滤，得淡黄色5-异喹啉磺酰氯的二氯甲烷溶液；

(3)向高哌嗪的二氯甲烷溶液中，搅拌下滴加5-异喹啉磺酰氯二氯甲烷液，控制反应液温度在-10～0℃，滴加完毕后，-10～0℃保温1小时，然后升温至15～25℃，搅拌0.5-1.5小时；调pH至4.5～5.5，降温至-10～0℃，保温半小时，过滤，用饱和盐水洗涤1-2次，得到盐酸法舒地尔粗品一；

(4)搅拌下向水中加入盐酸法舒地尔粗品一，升温，使其溶解，加入二氯甲烷，搅拌后静置分出二氯甲烷相，水溶液再用二氯甲烷提取1-2次；得到的水溶液再加入二氯甲烷，调pH至10～11，分出二氯甲烷相，水溶液再用二氯甲烷提取2-3次，分液，将得到的二氯甲烷相合并；碱洗涤2-3次，再用饱和盐水洗涤1-2次，干燥，过滤，得到的滤液调酸至4.5～5.5，降温至-10～0℃，保温20-40min，过滤，洗涤干燥后，得盐酸法舒地尔粗品二；

(5)在盐酸法舒地尔粗品二中，加入乙醇水溶液，升温回流20-40min，待盐酸法舒地尔粗品二全溶后，热滤，滤液缓慢降温至0～10℃，保温20-40min，过滤，洗涤干燥后，得盐酸法舒地尔成品。

进一步地，步骤(1)中浓缩后用二氯甲烷打浆3-4次过滤得5-异喹啉磺酰氯盐酸盐。反应浓缩后通过二氯甲烷打浆，可大量去除氯化亚砜，方便后续在两相溶剂中直接降温析出盐酸法舒地尔粗品一，可以去除大量色素杂质，并且此方法操作方便，适合工业化大生产。