[发明专利]凝集素受体介导的癌症预靶向治疗药物

说明书

一种基于凝集素受体预靶向策略的癌症治疗前药，所述前药是蒽环类抗肿瘤抗生素的前药，具有如下式I所述的结构，本发明还提供所述化合物的药物组合物和用途。

技术领域

本发明涉及一种基于凝集素受体预靶向策略的癌症治疗前药，尤其涉及一种用于治疗凝集素受体介导的结直肠癌的前药。

背景技术

凝集素(Lectin)是一类能与生命体中糖化合物中糖基发生特异性结合的蛋白质，其被研究的历史已超过一百余年。上个世纪90年代，科学家们发现许多胃肠道肿瘤中凝集素表达量远远高于癌周组织。例如Ohannesian等人曾经将21种结直肠癌细胞系进行分子生物学分析，发现有20种均表达凝集素。因此，对于结直肠癌而言凝集素无疑是一个很好的药物作用靶点，可以用于肿瘤的诊断和治疗。

亲和素(Avidin)提取自蛋清中，分子量66–69kDa，是一种高度糖基化、带正电荷的蛋白质(pI＝10.5)，含有末端N-乙酰化的葡萄糖及甘露糖残基。这些糖残基能被凝集素特异性识别，并发生高亲和力的结合形成Avidin–Lectin复合物。在生物体内，Avidin可以特异性的结合肿瘤细胞高表达的Lectin，未与Lectin结合的Avidin会重新进入血液循环，被肝吸收并通过肝胆代谢出体外。因此，Avidin可以作为Lectin的特异性配体，用于在体检测Lectin表达水平的靶向分子或特异性载体。

癌症的临床治疗中，化疗是目前最常用的治疗手段之一。但由于一般化疗药物对肿瘤细胞和组织不具有选择性，对正常的体细胞造成极大的损害，导致广泛的毒副作用，限制了化疗药物的临床应用。

蒽环类非细胞周期特异性抗肿瘤抗生素自20世纪70年代问世以来，因疗效确切，抗肿瘤谱广，已成为临床上最有效的抗肿瘤药物之一。目前，临床上常用的蒽环类药物有阿霉素(DOX，多柔比星)、柔红霉素、伊达比星、吡柔比星、戊柔比星以及米托蒽醌等。这些药物对多种恶性肿瘤都具有很强的细胞毒性，但是其作为一种小分子药物，在体内代谢迅速、不具有对肿瘤部位的靶向性，因此可以引起脱发、骨髓抑制和心脏毒性等毒副反应，其中心脏毒性是蒽环类药物最严重的毒副作用，使其治疗效果受到限制。

发明内容

为了改善现有技术存在的上述问题，本发明提供如下式I所述的化合物、其消旋体、立体异构体、互变异构体、或其药学上可接受的盐：

其中：

R1、R2、R5、R6、R7彼此独立的选自：H、OH、卤素、NH₂、C_1-6烷基；

R3为H、OH、C_1-6烷氧基；

R8为H、OH、任选被OH取代的C_1-6烷基、C_1-6烷氧基、CH₂OC(O)(CH₂)_mRa；

R9为H、OH、卤素；

R10为OH、NH₂、N₃、NHCOCF₃、C_1-6烷氧基、任选被C_1-6烷氧基取代的3-6元饱和杂环；

R11为-OH、-OSO₂C_1-6烷基、-N₃、-C_1-6烷氧基、其中OH任选被H、-CH₃、-NH₂、-OCH₃取代的六元糖苷基；

R12为H、卤素、任选被卤素取代的-C_1-6烷基；

Ra为-COOH、-NH₂、-C_1-6烷基；