[发明专利]用于诊断凝集素受体高表达肿瘤的放射性药物

说明书

一种用于诊断凝集素受体高表达肿瘤的放射性药物，所述放射性药物是一种^99mTc的标记配合物，其具有核心鳌合配体，所述配体以L1为配体前体，所述药物作为放射性诊断显像剂，用于诊断血液系统恶性肿瘤和实体肿瘤，尤其用于结直肠癌的诊断。

技术领域

本发明涉及一种基于凝集素受体预靶向策略的肿瘤诊断的放射性药物，尤其涉及一种用于诊断凝集素受体介导的结直肠癌的放射性药物。

背景技术

凝集素(Lectin)是一类能与生命体中糖化合物中糖基发生特异性结合的蛋白质，其被研究的历史已超过一百余年。上个世纪90年代，科学家们发现许多胃肠道肿瘤中凝集素表达量远远高于癌周组织。例如Ohannesian等人曾经将21种结直肠癌细胞系进行分子生物学分析，发现有20种均表达凝集素。因此，对于结直肠癌而言凝集素无疑是一个很好的药物作用靶点，可以用于肿瘤的诊断和治疗。

亲和素(Avidin)提取自蛋清中，分子量66–69kDa，是一种高度糖基化、带正电荷的蛋白质(pI＝10.5)，含有末端N-乙酰化的葡萄糖及甘露糖残基。这些糖残基能被凝集素特异性识别，并发生高亲和力的结合形成Avidin–Lectin复合物。在生物体内，Avidin可以特异性的结合肿瘤细胞高表达的Lectin，未与Lectin结合的Avidin会重新进入血液循环，被肝吸收并通过肝胆代谢出体外。因此，Avidin可以作为Lectin的特异性配体，用于在体检测Lectin表达水平的靶向分子或特异性载体。

核医学分子影像技术，例如正电子发射断层(PET)和单光子发射断层(SPECT)技术，与传统的检测手段相比，具有灵敏度高、无创、快速、实时等诸多优点，在肿瘤早期诊断方面拥有巨大优势。相关研究报道，Lectin(凝集素)受体高度表达于多种肿瘤细胞的表面，尤其在胃肠道肿瘤中，例如结直肠癌，其表达程度与恶性程度呈正相关。因此，对于Lectin受体高度表达的肿瘤而言，其无疑是一个很好的放射性药物作用靶点。目前，针对Lectin的核医学分子探针均以Avidin为设计核心，但此类探针大都分子量过大，结构过于复杂，不利于未来药盒化制备，其次，探针结构中都含有氨基酸例如赖氨酸，这会使得探针与高度表达于远端肾小管部位的megalin蛋白进行结合，导致探针在肾脏部位摄取过多并且滞留时间过长，肿瘤/肾脏比值较低，对位于腹腔部位肿瘤的诊断产生了较大的影响。另外，具体对于结直肠癌而言，以Lectin为靶点的研究大都以结直肠癌腹腔播散模型为主，此类模型与临床实际情况有一定差距，并不能反映药物真实的药代行为。

发明内容

为了改善现有技术存在的上述问题，本发明提供一种^99mTc的放射性标记配合物，所述配合物具有核心鳌合配体，该配体以下式L1或其立体异构体形式为其配体前体：

其中：

-L-选自如下所示的连接臂：

R各自独立的选自H、任选被羟基取代的C_1-6烷基、C_1-6烷氧基、卤素、-NH₂；

n为2-8的整数，例如2、3、4、5、6、7、8；

s为0-6的整数，例如0、1、2、3、4、5、6；

R₁为H，-SO₃H，-COOH，或所述磺酸、羧酸药学上可接受的盐或酯。