[发明专利]一种集超声/荧光双模态成像及光动力治疗/化疗于一体的多功能微泡的制备方法和应用

说明书

本发明涉及一种集超声/荧光双模态成像及光动力治疗/化疗于一体的多功能微泡，涉及这类多功能微泡的制备方法及其在肿瘤诊疗方面的用途。集超声/荧光双模态成像及光动力治疗/化疗于一体的多功能微泡的结构示意图如图所示，其膜成份包括用于光动力治疗的含光敏剂功能基团的脂质、用于化疗的双亲性药物共轭体以及常规磷脂，光敏和化疗药物的比例各根据需要进行调控，载药量大大提高。在超声作用下，该多功能微泡可在肿瘤部位实现定点靶向爆破转变为纳米粒子，极大提高药物在肿瘤部位的富集及摄取，有效改善了光动力/化疗联合抑制肿瘤生长的效果。

技术领域

本发明属于生物医用材料领域，具体涉及一类集超声/荧光双模态成像及光动力治疗/化疗于一体的多功能微泡，以及其在肿瘤诊疗方面的用途。

背景技术

无创性超声成像因其具有便捷、低价和实时成像等无可比拟的优点已被广泛应用于癌症的早期诊断中。超声微泡造影剂是通过引入与组织不同声学特性的材料如气体来改善成像效果的，其既能高质量显示肿瘤形态学信息也能有效反映其生物学特性，显著提高了诊断的准确率。超声成像接收声信号，相比光学成像，大大增加了成像深度。近红外荧光/超声双模态显像，可以取长补短，提供了一种深浅兼顾的诊断肿瘤的新方法。

荧光成像是分子生物学和医学研究极为重要的手段。其中近红外区域(波长600～900nm)生物分子的光吸收最低，而自发荧光最弱，大量的红外光可以穿过组织和皮肤而被检测到。因此，其波长范围被认为是光学成像的“诊断窗”。其独特优势为：①敏感性高；②可通过不同荧光探针的设计实现各种肿瘤的靶向性成像；③可提供实时动态的肿瘤活体成像。但是近红外染料受限于成像深度(不超过1cm)，从而影响了其在显示深部肿瘤中的应用。

肿瘤的光治疗(phototherapy)因其治疗成本低、组织创伤小、副作用小及高效性逐渐成为继手术、放疗、化疗后肿瘤治疗的又一有效手段。光动力治疗(photodynamictherapy，PDT)是近年来发展的一种无创治疗手段，已经在临床上得到广泛的应用。PDT是指将光敏剂药物输送到肿瘤细胞，通过特定波长的光照使其产生“高活性”的单线态氧和自由基(ROS)，ROS会将癌细胞的脂质分子、DNA、蛋白等破坏，从而诱导癌细胞发生凋亡等。

虽然单纯的PDT和化疗用于肿瘤的治疗已取得了显著的进步，但是能够同时结合化疗和PDT两种治疗方式的纳米材料仍比较少见。如能通过微纳米技术实现化疗和PDT的结合，将有望进一步提高治疗的效果。因此，需要开发新型材料联合光动力和化疗来实现协同抗癌作用。另外，理想的光治疗应在杀伤肿瘤组织的同时尽可能不损伤周围的正常组织，以保证治疗的有效性和安全性。对于光治疗而言，光敏剂剂是光治疗的核心要素，只有在光敏剂存在的部位才能产生光治疗效应而对细胞产生损伤；由于治疗时所用激光能量一般较低，在缺乏光敏剂的情况下单纯的激光辐照对细胞并无杀伤效果。因此光治疗的肿瘤靶向性依赖于光敏剂在靶区域的良好聚集。如何实现光敏剂化疗药物在肿瘤部位的精准聚集是光治疗中面临的一大难题。

随着超声微泡制备技术的迅速发展，超声微泡造影剂除可作为优良的超声成像对比増强剂，在肿瘤诊断方面发挥重要作用外，其在肿瘤的治疗方面也具有巨大的应用潜能。在治疗领域，超声微泡可用作药物、基因和纳米材料等其它治疗物质的控制释放载体，达到靶向输送的目的。但是作为药物载体，首先需要克服超声微泡载药量低的问题。

基于以上考虑，我们开发出了一类集超声/荧光双模态成像及光动力治疗/化疗于一体的多功能超声微泡，其特点是将具有光敏剂功能基团的脂质和具有化疗效果的双亲性药物共轭体组装到超声造影剂的膜成分中，在超声引导下可在肿瘤部位定点击破微泡，使其转变为纳米粒子，在超声空化作用下，纳米粒子更多的被肿瘤细胞摄取。随后在荧光成像引导下，在最佳富集时间于肿瘤部位实施光动力联合治疗，达到化疗和光动力治疗的协同治疗效果。

发明内容

本发明的目的是提供一类集超声/荧光双模态成像及光动力治疗/化疗于一体的多功能超声微泡造影剂以及该类微泡的制备方法。