[发明专利]一种5R-苄氧氨基哌啶-2S-甲酸或其衍生物的制备方法有效
| 申请号： | 201711456332.0 | 申请日： | 2017-12-28 |
| 公开（公告）号： | CN109970625B | 公开（公告）日： | 2021-02-26 |
| 发明（设计）人： | 戚聿新;李新发;徐欣;王保林;屈虎;解顺根 | 申请（专利权）人： | 新发药业有限公司 |
| 主分类号： | C07D211/60 | 分类号： | C07D211/60;C07D471/08 |
| 代理公司： | 济南金迪知识产权代理有限公司 37219 | 代理人： | 陈桂玲 |
| 地址： | 257500 *** | 国省代码： | 山东;37 |
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| 摘要： | |||
| 搜索关键词： | 一种 氨基 哌啶 甲酸 衍生物 制备 方法 | ||
1.一种N-保护基哌啶-5-酮-2S-甲酸酯的制备方法，其特征在于，包括步骤：
(1)于酸性试剂存在下，L-谷氨酸和醇经酯化反应制备化合物III，即L-谷氨酸二酯盐酸盐；所用酸性试剂为氯化亚砜、光气、双光气、三光气、草酰氯；
(2)步骤(1)反应完成后，蒸馏回收过量的酸性试剂和醇，再向剩余物中加入与步骤(1)相同的醇，依次然后加入碱、2-卤代乙酸酯、N-保护试剂或碱、N-保护试剂、2-卤代乙酸酯，经两次取代反应得到化合物IV；
(3)化合物IV在溶剂和强碱作用下，经分子内缩合成环得到化合物V，即N-保护基哌啶-5-酮-2S-甲酸酯；
R：甲基、乙基、正丙基、异丙基、叔丁基、正丁基、仲丁基、苄基；
PG：苄基、苯甲酰基、甲氧羰基、叔丁氧羰基、苄氧羰基。
2.一种5R-苄氧氨基哌啶-2S-甲酸或其衍生物的制备方法，5R-苄氧氨基哌啶-2S-甲酸(IIb)或其衍生物为5R-苄氧氨基哌啶-2S-甲酸酯(IIa)或5R-苄氧氨基哌啶-2S-甲酸酯草酸盐(IIc)，其特征在于，包括步骤：
(1)于酸性试剂存在下，L-谷氨酸和醇经酯化反应制备化合物III，即L-谷氨酸二酯盐酸盐；
(2)步骤(1)反应完成后，蒸馏回收过量的酸性试剂和醇，再向剩余物中加入与步骤(1)相同的醇，依次然后加入碱、2-卤代乙酸酯、N-保护试剂或碱、N-保护试剂、2-卤代乙酸酯，经两次取代反应得到化合物IV；
(3)化合物IV在溶剂和强碱作用下，经分子内缩合成环得到化合物V，即N-保护基哌啶-5-酮-2S-甲酸酯；
所得化合物V经下列途径之一制备5R-苄氧氨基哌啶-2S-甲酸(IIb)或其衍生物，根据目标产物选择具体途径及相应步骤；途径1：化合物V脱保护基、苄氧基氨盐酸盐缩合、亚胺还原-手性拆分、中和、水解；途径2：化合物V水解、脱保护基、苄氧基氨盐酸盐缩合、亚胺还原-手性拆分、中和；途径3：化合物V和苄氧基氨盐酸盐缩合、亚胺还原-手性拆分、脱保护基、中和、水解；
R：甲基、乙基、正丙基、异丙基、叔丁基、正丁基、仲丁基、苄基；
PG：苄基、苯甲酰基、甲氧羰基、叔丁氧羰基、苄氧羰基。
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