[发明专利]一种5R-苄氧氨基哌啶-2S-甲酸或其衍生物的制备方法

说明书

本发明涉及一种5R‑苄氧氨基哌啶‑2S‑甲酸或其衍生物的绿色制备方法。该方法以L‑谷氨酸为起始原料，在酸性试剂存在下经酯化反应，然后在碱性条件下依次和2‑卤代乙酸酯、N‑保护试剂或N‑保护试剂、2‑卤代乙酸酯反应得化合物IV，然后在强碱作用下经分子内缩合成环得到N‑保护基哌啶‑5‑酮‑2S‑甲酸酯(V)。所得化合物V经下列途径之一制备5R‑苄氧氨基哌啶‑2S‑甲酸(或酯)。途径1：化合物V脱保护基、苄氧基氨盐酸盐缩合、亚胺还原‑手性拆分、中和、水解；途径2：化合物V水解、脱保护基、苄氧基氨盐酸盐缩合、亚胺还原‑手性拆分、中和；途径3：化合物V和苄氧基氨盐酸盐缩合、亚胺还原‑手性拆分、脱保护基、中和、水解。以上途径可以“一锅法”实现。

技术领域

本发明涉及一种5R-苄氧氨基哌啶-2S-甲酸或其衍生物的绿色制备方法，该化合物是制备阿维巴坦(Avibactam)和瑞利巴坦(Relebactam)的关键中间体，属于医药生物化工领域。

背景技术

阿维巴坦(Avibactam)和瑞利巴坦(Relebactam)属于新型二氮杂双环辛酮化合物的非β-内酰胺类抑制剂，阿维巴坦能抑制A型(包括ESBL和KPC)和C型的β-内酰胺酶，阿维巴坦与各类头孢和碳青霉烯抗生素联合使用时，具有广谱抗菌活性，尤其是对含有超广谱β-内酰胺酶的大肠杆菌和克雷伯肺炎杆菌、含有超量AmpC酶的大肠杆菌以及同时含有AmpC和超广谱β-内酰胺酶的大肠杆菌的活性显著。瑞利巴坦和亚胺培南-西司他丁钠组合药物的临床二期显示了良好的性能。阿维巴坦Avibactam(Ia)的CAS号为1192491-61-4，化学名称为[(1R,2S,5R)-2-(氨基羰基)-7-氧代-1,6-二氮杂双环[3.2.1]辛-6-基]硫酸钠，瑞利巴坦Relebactam(Ib)的CAS号为1174018-99-5，化学名称为[(1R,2S,5R)-2-(N-(4-哌啶基)氨基羰基)-7-氧代-1,6-二氮杂双环[3.2.1]辛-6-基]硫酸，阿维巴坦、瑞利巴坦和关键中间体的结构式如下：

5R-苄氧氨基哌啶-2S-甲酸酯(II_a)、5R-苄氧氨基哌啶-2S-甲酸酯草酸盐(II_c)、5R-苄氧氨基哌啶-2S-甲酸(II_b)是制备阿维巴坦和瑞利巴坦的关键中间体。专利文件WO2012172368公开了5R-苄氧氨基哌啶-2S-甲酸酯(II_a)、5R-苄氧氨基哌啶-2S-甲酸和阿维巴坦的合成方法，美国专利US2010197928、US2013012712专门报道了5R-苄氧氨基哌啶-2S-甲酸酯(II_a)的合成，见反应路线1。其技术方案是：以N-保护的L-焦谷氨酸酯为起始原料，经三甲基碘化亚砜开环增加碳链，苄氧胺将羰基转换为亚胺，酸性条件下脱去保护基，碱性条件下关环，最后利用还原剂还原、手性拆分得到产品5R-苄氧氨基哌啶-2S-甲酸酯(II_a)。该方法所用原料N-保护的L-焦谷氨酸酯、三甲基碘化亚砜、甲基磺酸价格高，利用二甲亚砜做溶剂，后处理产生大量废水，环保性差，另外总收率较低(59％)。

反应路线1

美国专利US20140275001提供了另外一种5R-苄氧氨基哌啶-2S-甲酸酯(II_a)的合成方法(见反应路线2)，其技术方案仍然是以N-保护的L-焦谷氨酸酯为起始原料，三甲基碘化亚砜开环增加碳链；所不同的是该US20140275001专利文件先利用铱催化剂关环，手性还原羰基得到S-构型的醇，再以N-苄氧基-2-硝基苯磺酰胺实现SN2构型翻转并将羟基转换为氨基；先在氢氧化锂和巯基乙酸作用下脱去2-硝基苯磺酰氯基，再以三氟乙酸脱去N-保护基得到产品IIa。该方法操作繁琐，且用到了昂贵的铱催化剂和特殊臭味的巯基乙酸，废水量大，总收率仅为15％。

反应路线2