[发明专利]一种5-溴-7-氮杂吲哚的合成方法

说明书

技术领域

本发明涉及化学合成领域，特别涉及一种5-溴-7-氮杂吲哚的合成方法。

背景技术

7-氮杂吲哚是一类重要的杂环化合物，在结构上与吲哚、嘌呤类似，它的衍生物具有抑制多种蛋白酶的活性，从而具有潜在的生物和药用价值，因而在医药研究上被广泛应用。5-溴-7-氮杂吲哚是抗肿瘤药物的重要中间体，虽然已经有多种氮杂吲哚及其衍生物合成方法的报道，但至今对5-溴-7-氮杂吲哚的合成文献报道比较少，目前国内外的合成5-溴-7-氮杂吲哚主要有以下方法：

方法1：以2-氨基吡啶为原料，经过溴化、耦合、关环而成。该路线操作繁杂，需大量使用溴素，反应不易控制，产率较低。

方法2：专利CN201410596601.3为了能快速简便的合成5-溴-7-氮杂吲哚，以2-氨基-3-甲基-5-溴吡啶为原料，在的卡罗酸氧化作用下生成2-硝基-3-甲基-5-溴吡啶，随后在四氢吡咯和N,N-二甲基甲酰胺二甲基缩醛(DMF-DMA)作用下生成得到中间体，最后在雷尼镍/85％水合肼体系或其他低价金属下作用下还原关环形成5-溴-7-氮杂吲哚。该方法原料成本低，起始原料易得，操作简单，但是该方法反应条件较为苛刻，工业成本高，工业效率较低。

方法3：以7-氮杂吲哚为原料，经溴化、消去、还原、氧化等步骤合成5-溴-7-氮杂吲哚。该路线步骤长，需大量的溴素参加反应，最后又消去，产生大量废液，操作繁琐，总收率低。

方法4：专利CN201210025316.7提供一种5-溴-7-氮杂吲哚的制备方法，以7-氮杂吲哚为原料，主要包含步骤：7-氮杂吲哚与亚硫酸氢钠反应生成二氢-7-氮杂吲哚-2-磺酸钠盐；二氢-7-氮杂吲哚-2-磺酸钠盐发生溴代反应生成二氢-5-溴-7-氮杂吲哚-2-磺酸钠盐；二氢-5-溴-7-氮杂吲哚-2-磺酸钠盐在碱性条件下脱磺酸钠生成5-溴-7-氮杂吲哚。该发明提供的制备方法设计合理，原料易得，反应条件温和、收率高且成本低，但是该反应同样存在溴素消耗大的问题，产生大量废液，操作繁琐。

方法5：李铮铮等人以7-氮杂吲哚为原料，经氢化还原、溴化和脱氢等三步反应，其中溴化步骤，7-氮杂吲哚啉和溴素的摩尔比为1∶1.15，总收率74.7％，溴素参加反应，产生大量废液，污染严重；脱氢步骤，采用二氧化锰，容易引起金属残留，带来污染。

方法6：专利CN201610114529.5以7-氮杂吲哚为原料，经加氢保护，溴素溴化、铬氧化脱氢等步骤合成5-溴-7-氮杂吲哚。该路线需大量的溴素参加反应，产生大量废液，污染严重，重金属催化，容易引起金属残留，带来污染。

方法1和2，采用闭环工艺合成，溴的引入需大量使用溴素，溴原子利用率，产生大量含溴废液，污染严重；且闭环反应路线较为繁琐，条件较为苛刻，工业成本高，工业效率较低。方法3,4,5,6均利用7-氮杂吲哚，通过保护，溴化和脱保过程制备目标产品，在溴化过程中，同样采用溴素工艺，产生大量含溴废液，污染严重；脱保护过程中，采用重金属催化，容易引起金属残留，这对于医药产品是十分有害的。

发明内容

本发明所要解决的技术问题是提供一种环境友好型5-溴-7-氮杂吲哚的绿色合成工艺，通过低压液相加氢，破坏吲哚五元环共轭，对3位进行保护；通过绿色清洁溴化工艺，得到高纯度溴化产品，解决含溴废液污染问题；通过非金属催化脱氢制备关键医药中间体5-溴-7-氮杂吲哚，解决金属残留问题。

为实现上述目的，本发明采用以下技术方案实现：

一种5-溴-7-氮杂吲哚的合成方法，以7-氮杂吲哚为原料，低压液相加氢破坏吲哚五元环共轭，经氧化溴化、非金属氧化脱氢制备关键医药中间体5-溴-7-氮杂吲哚，包括以下操作步骤：

步骤1：7-氮吲哚啉的合成

a)将7-氮杂吲哚、金属催化剂、溶剂加入到高压釜中搅拌均匀，7-氮杂吲哚、金属催化剂、溶剂的质量比1:0.05～0.50:2～8得到反应液A；

b)高压釜经过氮气，氢气充分置换后，反应液A在氢气压力为1～2.50Mpa，温度70～150℃反应；

c)将步骤b)得到的加氢混合物过滤，过滤金属出催化剂，得到滤液B；

d)滤液B回收溶剂后，得到7-氮杂吲哚啉产品；

步骤2：5-溴-7-氮杂吲哚啉的合成

a)将7-氮杂吲哚啉、溴化剂、卤代烃溶剂投入到反应瓶内，搅拌均匀，7-氮杂吲哚啉、溴化剂、卤代烃溶剂的摩尔比为1:0.50～2:2～20，得到反应混合物C；

b)反应混合物C在0～45℃下滴加氧化剂反应，得到混合物D；