[发明专利]德拉沙星及其中间体的制备方法

说明书

本发明涉及一种抗菌药物德拉沙星及其中间体的制备方法，所述方法，步骤如下：(1)以3‑氯‑2,4,5‑氟苯甲酸(化合物1)为原料与氯化亚砜反应得到化合物2；(2)化合物2与N,N‑二甲氨基丙烯酸乙酯缩合得到化合物3；(3)化合物3与3，5‑二氟‑2，6‑二氨基吡啶进行取代得到化合物4；(4)化合物4经过缚酸剂环合得到化合物5；(5)化合物5与3‑羟基氮杂环丁烷盐酸盐反应生成化合物6；(6)化合物6经过水解得到化合物7；(7)化合物7与葡甲胺成盐得到德拉沙星。

技术领域

本发明属于医药技术领域，特别涉及一种抗菌药物德拉沙星及其中间体的制备方法。

背景技术

德拉沙星是新一代广谱氟喹诺酮抗菌素。本品与其他喹酮类抗菌剂相比，对革兰氏阳性菌更有效，特别是对其他喹诺酮类抗菌剂耐药的甲氧西林耐药金黄色葡萄球菌(MRSA)。

德拉沙星化学名为：D-葡萄糖醇-1-脱氧-1-甲氨基-,1-(6-氨基-3,5-二氟-2-吡啶基)-8-氯-6-氟-1,4-二氢-7-(3-羟基-1-氮杂环丁基)-4-氧代-3-喹啉羧酸，分子量为635.97，结构式如下：

德拉沙星(Delafloxacin)是由日本wakunaga制药公司和美国Melinta生物公司共同研究开发的最新一代喹诺酮药物。临床研究显示其可用于治疗急性细菌性皮肤感染以及皮肤结构感染。相比于其他喹诺酮类药物，德拉沙星的抗菌谱更广，抗菌效果更佳，尤其对革兰氏阳性菌抗菌性的增大，使其在未来抗菌药市场具有很强的竞争性，可以用于治疗多种疾病。

德拉沙星对大量的高耐药菌显示出了广泛的抗菌活性，它有可能作为多种严重感染的替代治疗药物，包括复杂性皮肤感染，医院获得性肺炎，心内膜炎以及其他重症感染性疾病。

2017年6月19日，FDA批准MELINTA THERAPEUTICS INC公司的新药德拉沙星上市，用于治疗急性细菌性皮肤和皮肤组织感染(Acute Bacterial Skin and Skin StructureInfections)。

现有技术公开了以下德拉沙星的制备方法：

WO2006015194公开了以下方法：

该路线为在后面引入了一步氯代，路线中NCS氯代可能会引起多个位点氯代而引入杂质，降低纯度。而且在后续步骤中增加了氨基保护及脱保护步骤，增加了反应步骤，降低了收率。

日本涌永制药公司的反应路线为文献(WO9711068)：

该路线化合物W-4到化合物W-5的分子内缩合步骤反应温度高，产生较多杂质，化合物W-5酯键的水解及氨基的脱保护步骤需要高温回流，化合物6容易发生分子间酰胺化反应。

经过路线优化改进，我们发明了一种德拉沙星原料药及其中间体的新型合成工艺方法。

发明内容