[发明专利]一种达沙替尼类似物的合成工艺

说明书

本发明公开了一种达沙替尼类似物的合成工艺，属于有机化学技术领域所述合成工艺包括：A.中间产物Ⅰ的制备；B.中间产物Ⅱ的制备；C.加入溶剂将步骤B制备的中间产物Ⅱ溶解后，于0℃下滴加四氢呋喃、2‑氨基‑N‑(2‑氯‑6‑甲基苯基)‑5‑噻唑甲酰胺和N,N‑二异丙基乙基胺的混合液，滴加完成后，于室温条件下反应完全，将多余的四氢呋喃加热蒸发后，加入二氯甲烷和水，抽滤，收集固体物，得到所述达沙替尼类似物。本发明合成工艺得到的产物达沙替尼类似物相较于现有技术中的达沙替尼，具有生物利用率更高的优点；并且合成方法的成本低，产品得率高。

技术领域

本发明涉及一种达沙替尼类似物的合成工艺，属于有机化学技术领域。

背景技术

达沙替尼(Dasatinib/Sprycel)，用于已经治疗，包括甲磺酸伊马替尼(Imatinibmesylate/Gleevec)耐药或不能耐受的慢性骨髓性白血病所有病期(慢性期、加速期、淋巴系细胞急变期和髓细胞急变期)的成人患者。同时，FDA也经正常程序批准达沙替尼治疗对其他疗法耐药或不能耐受的费城染色体阳性的急性淋巴细胞性白血病成人患者。

达沙替尼属多酪氨酸激酶抑制剂，主要是依据来自总计包括911例患者的4项国际性、多中心Ⅱ期试验的安全性和疗效结果及其他支持性数据而获准用于上述两适应症的。它在临床研究中最常报告的副反应有体液潴留、胃肠道症状和出血事件等；最常报告的严重副反应是发热、胸膜积液、发热性中性白)用于粒细胞白血病(CML)。

另外，达沙替尼制备过程中，收率低，成本高，且达沙替尼制成片剂口服后，生物利用率不高。

发明内容

本发明旨在解决现有技术中达沙替尼制备成本高，收率低以及制成药物片剂的生物利用率不高的问题，提供一种达沙替尼类似物的合成工艺。

为实现上述发明目的，本发明的技术方案如下：

一种达沙替尼类似物的合成工艺，其特征在于：包括以下步骤：

A.中间产物Ⅰ的制备

向反应釜中加入二甲苯和催化剂，通入氮气排净空气后，通入CO，反应完全后，将产物进行油水分离、洗涤、干燥并蒸馏，得到3-5-二甲基苯甲醛；然后将所述3-5-二甲基苯甲醛和丙二酸，吡啶，哌啶加入至另一个反应釜中，搅拌均匀，并加热至反应完全后，向反应罐中加入甲苯和碳酸钾溶液，调节pH值为8～10，继续搅拌反应35～45min，分液，取水层，然后调节液体的pH值为3～4后，过滤，取滤渣，水洗3次后，干燥得到中间产物Ⅰ；

B.中间产物Ⅱ的制备

将步骤A制备的中间产物Ⅰ加入到反应釜中，然后加入二氯甲烷完全溶解后，在氮气保护下加入草酰氯，反应完全后，加热至溶剂和过量的草酰氯蒸发完全，即得到中间产物Ⅱ；

C.加入溶剂将步骤B制备的中间产物Ⅱ溶解后，于0℃下滴加四氢呋喃、2-氨基-N-(2-氯-6-甲基苯基)-5-噻唑甲酰胺和N,N-二异丙基乙基胺的混合液，滴加完成后，于室温条件下反应完全，将多余的四氢呋喃加热蒸发后，加入二氯甲烷和水，抽滤，收集固体物，得到N-(2-氯-6-甲基苯基)-2-(3，4-二甲基苯丙烯酰胺)噻唑-5-甲酰胺，即所述达沙替尼类似物；

所述中间产物Ⅰ为3,4-二甲基苯丙烯酸；所述中间产物Ⅱ为3,4-二甲基苯丙烯酰氯。

N-(2-氯-6-甲基苯基)-2-(3，4-二甲基苯丙烯酰胺)噻唑-5-甲酰胺的结构式如下：

为了更好地实现本发明，进一步地，步骤A中，所述催化剂为路易斯酸。