[发明专利]一种多沙唑嗪杂质的合成方法

说明书

本发明公开了一种多沙唑嗪杂质的合成方法，包括如下步骤：将溶剂、2‑氯‑4‑羟基‑6,7‑二甲氧基喹唑啉、N‑(1,4‑苯并二烷‑2‑羰基)哌嗪加入反应器中，加热搅拌至反应完全，经冷却、过滤、干燥制得多沙唑嗪杂质。本发明制得高纯多沙唑嗪杂质，可以作为对照品使用，本发明反应路线短，收率高，能耗低，合成成本低，操作简单，适合大量制备。

技术领域

本发明涉及药物技术领域，尤其涉及一种多沙唑嗪杂质的合成方法。

背景技术

高血压是全球重要死因之一，2010年全球约770万人死亡可归因于高血压。在中国也有50％的心血管慢性肾病、糖尿病患者死于高血压。高血压的知晓率、控制率、治疗率在近几十年有明显改善，这来源我国的巨大努力，但是高血压患病率仍为28％，呈升高趋势。2016年，《JAMA》子刊发布我国高血压队列研究，揭示了我国高血压负担和基本情况，揭示我国高血压负担触目惊心：参与调查的500,233名居民中，高血压患病率为32.5％(男性33.7％，女性31.9％)；高血压患病率随年龄的增加而增加。

甲磺酸多沙唑嗪(doxazosin mesylate)，是由美国辉瑞公司开发上市的新一代喹唑酮类α₁受体阻滞剂，半衰期长，且有明显的降压和降脂作用，同时对单纯性前列腺增生引起的排尿困难具有良好的作用。1988年，多沙唑嗪作为治疗高血压的药物在丹麦上市，1995年美国FDA批准用于治疗良性前列腺增生，2002年9月多沙唑嗪控释片在中国上市，为国内良性前列腺增生的药物治疗提供了一个新的选择。目前已成为国内外治疗轻中度高血压的一线药物。

甲磺酸多沙唑嗪化学名为1-(4-胺基-6,7-二甲氧基-2-喹唑啉基)-4-(1,4-苯并二恶唑-2-甲酰基)哌嗪甲磺酸盐，其结构如下：

甲磺酸多沙唑嗪原料在制备过程中，其侧链原料2-氯-4-氨基-6,7-二甲氧基喹唑啉的合成，是以6,7-二甲氧基喹唑啉-2,4-二酮为原料氯代，氨化得到2-氯-4-氨基-6,7-二甲氧基喹唑啉，但此过程氯代不完全，后续反应得到2-氯-4-羟基-6,7-二甲氧基喹唑啉，再与N-(1,4-苯并二烷-2-羰基)哌嗪反应生成多沙唑嗪杂质，其产生的杂质结构式如式Ⅰ。

欧洲药典和美国药典甲磺酸多沙唑嗪标准中未收载该杂质Ⅰ，国内外文献及专利没有该杂质合成方法的报道，在国内外的甲磺酸多沙唑嗪合成过程没有杂质Ⅰ对照品供应，目前采用自身对照法，但其定性定量的准确性欠佳，临床用药的风险高。为了提高甲磺酸多沙唑嗪中原料和制剂的质量，降低临床用药的风险，需要对甲磺酸多沙唑嗪合成过程中原料和制剂中的杂质进行较为详细的研究和监控，因此，提供一种能快速、简便、高效的得到杂质I对照品的合成方法成为当前急需解决的技术问题。

发明内容

基于背景技术存在的技术问题，本发明提出一种多沙唑嗪杂质的合成方法，合成工艺简便，成本低，制得多沙唑嗪杂质纯度高，可以作为对照品使用。

本发明提出一种多沙唑嗪杂质的合成方法，包括如下步骤：将溶剂、2-氯-4-羟基-6,7-二甲氧基喹唑啉、N-(1,4-苯并二烷-2-羰基)哌嗪加入反应器中，加热搅拌至反应完全，经冷却、过滤、干燥制得多沙唑嗪杂质(其化学式为C₂₃H₂₄N₄O₆，)其中制备所述多沙唑嗪杂质的反应方程式如下所示：

优选地，溶剂为异丙醇、DMF、DMSO、甲醇、乙醇、正丁醇中的一种，优选为正丁醇。

优选地，2-氯-4-羟基-6,7-二甲氧基喹唑啉与N-(1,4-苯并二烷-2-羰基)哌嗪的质量比为5.8-6.2：6.8-7.2。

优选地，加热搅拌过程中还包括冷却回流步骤。

优选地，反应温度为70-120℃。