[发明专利]一种氘代恩替卡韦的制备方法

说明书

一种氘代恩替卡韦的制备方法，包括如下步骤：将市售恩替卡韦、氘代试剂和碱性试剂混合，‑40℃～150℃搅拌反应1～72小时，反应结束后，结晶，过滤，依次水洗、氘代试剂洗，除去溶剂，减压干燥，得到氘代恩替卡韦粗品，将氘代恩替卡韦粗品精制，得如下式所示氘代恩替卡韦，。本发明制备方法简短，操作简便，成本低廉，易纯化。将市售恩替卡韦在氘代溶剂氛围内加碱反应，通过简单处理得到纯品。氘标记恩替卡韦，有助于全面的分析恩替卡韦在人体内的代谢过程以及药物动力学，使恩替卡韦的药效更好，副作用更小。

技术领域

本发明属于制药领域，具体涉及一种氘代恩替卡韦的制备方法。

背景技术

乙型肝炎是世界上高发病率和高死亡率的疾病之一，由乙肝病毒(HBV) 感染引起。据估计，全世界有3.5 亿乙肝病毒携带者，每年约有100-200 万人死于乙肝。而且，临床80％以上的原发性肝癌是由HBV引起的，在致癌物排名中仅次于烟草，居第二位。在中国，慢性乙型肝炎病毒的携带率高达9.7％。肝癌已经成为中国的第二大癌症，每年有约50万人死于由乙型肝炎引起的原发性肝细胞肝癌(HCC)，以及晚期肝硬化。

恩替卡韦一水合物为抗乙肝病毒药物，由美国Bristol Myers Squibb 公司研发，2005 年首次在美国上市，临床用于治疗成年患者的病毒复制活跃，以及血清转氨酶(ALT或AST) 持续升高或肝脏组织学显示有活动性病变的慢性乙肝。本品为2’- 脱氧鸟嘌呤碳环类似物，可通过抑制乙肝病毒DNA 聚合酶而抑制病毒DNA 复制过程中的启动和延长步骤。它的分子式：C₁₂H₁₅N₅O₃·H₂O，分子量277.3，通常含有一个结晶水，其化学名称为：2-氨基-9-[(1S,3R,4S)4-羟基-3-羟甲基-2-亚甲基环戊基]-1,9-二氢-6H -嘌呤-6-酮一水合物.英文名称：2-Amino-1，9-dihydro-9-[(1S,3R,4S)-4-hydroxy-3-(hydroxymethyl)-2-methylenecyclopentyl] -6H-purin-6-one monohydrate ,别名：Entecavir hydrate结构式如下：

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美国专利US5206244，US20040192912，US20050272932 公开了该合物的临床用途和制备方法，国际专利WO9809964 和WO2004052310 也公开了该化合物的制备方法。合成该化合物一般以环戊二烯钠为起始原料，先用苯基二甲基氯硅烷在-78℃进行硅烷化保护，再进行酰化，脱氯，水解，拆分，环氧化，得环氧化物，再与2- 氨基-6- 苄氧基嘌呤进行缩合，然后进行烯化，最后经碱性过氧化氢氧化，精制得产品。

氘是氢的一种非放射性同位素，符号为D。在自然界中氘的同位素丰度约为0.016％。氘标记化合物是稳定同位素标记化合物，它是将化合物中的氢原子或部分氢原子用氘原子取代的化合物。氘标记化合物在生物医学、药物代谢动力学中都发挥着不可替代的作用。例如可以获得药物代谢途径、代谢机理以及动力学方面的参数，美国食品药品监督管理局( FDA )颁布的工业指南中指出新药研究中，药物代谢安全评价必须要使用同位素标记技术。氘标记恩替卡韦，有助于全面的分析恩替卡韦在人体内的代谢过程以及药物动力学，使恩替卡韦的药效更好，副作用更小。

临床试验中，为确保生物样品检测方法准确、可靠，在检测时添加内标物，氘代物则是最佳内标物，在我国对于此类标准品的研究和生产相对较少，而这类标准品在分析检测中又是必需而不可或缺的，长期以来，我国所用氘代内标物主要依赖进口，由于其价格昂贵，严重限制了该类标准品的在国内的广泛使用。目前还没有检索到恩替卡韦氘代合成的报道。

发明内容

本发明目的是提供一种用作内标物的氘代恩替卡韦的制备方法，氘标记恩替卡韦，有助于全面的分析恩替卡韦在人体内的代谢过程以及药物动力学。

基于上述目的，本发明采取如下技术方案：