[发明专利]一种阿帕鲁胺的合成方法及中间体

权利要求书

1.合成阿帕鲁胺的中间体化合物，其特征在于，为式I结构的1-((3-氟-4-(甲基氨甲酰基)苯基)氨基)环丁烷-1-羧酸或式II结构的1-((3-氟-4-(甲基氨甲酰基)苯基)氨基)环丁烷-1-羧酸酯，

其中，R是C₁～C₆烷基、C₄～C₈环烷基或者苄基。

2.根据权利要求1所述的中间体化合物，其特征在于，所述的R为甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁基、戊基、已基、环丁基、环戊基、环己基、环辛基或苄基。

3.权利要求1或2所述中间体化合物的制备方法，其特征在于，式I所述1-((3-氟-4-(甲基氨甲酰基)苯基)氨基)环丁烷-1-羧酸的制备方法包括以下步骤：

惰性气体保护下，催化剂作用下，2-氟-4-溴-N-甲基苯甲胺酰胺与1-氨基环丁基羧酸盐酸盐在含有碱的有机溶剂中，取代反应生成式I结构的1-((3-氟-4-(甲基氨甲酰基)苯基)氨基)环丁烷-1-羧酸。

4.根据权利要求3所述中间体化合物的合成方法，其特征在于，2-氟-4-溴-N-甲基苯甲胺酰胺与1-氨基环丁基羧酸盐酸盐的摩尔比为1：1～1.8，与有机溶剂的用量比为0.5～1mol/L，与催化剂的摩尔比为1：0.2～0.4。

5.根据权利要求1或2所述中间体化合物的制备方法，其特征在于，式II所述1-((3-氟-4-(甲基氨甲酰基)苯基)氨基)环丁烷-1-羧酸酯的制备方法为：

碱性条件下，非质子性溶剂中，式I结构的1-((3-氟-4-(甲基氨甲酰基)苯基)氨基)环丁烷-1-羧酸与单卤代试剂RX酯化生成式II结构的1-((3-氟-4-(甲基氨甲酰基)苯基)氨基)环丁烷-1-羧酸酯；

或者催化剂作用下，式I结构的1-((3-氟-4-(甲基氨甲酰基)苯基)氨基)环丁烷-1-羧酸与醇ROH 50℃～90℃条件下酯化反应生成式II结构的1-((3-氟-4-(甲基氨甲酰基)苯基)氨基)环丁烷-1-羧酸酯；

其中，R＝C₁～C₆烷基、C₄～C₈环烷基或者苄基，X为F、Cl、Br或I。

6.根据权利要求5所述中间体化合物的制备方法，其特征在于，1-((3-氟-4-(甲基氨甲酰基)苯基)氨基)环丁烷-1-羧酸与单卤代试剂的摩尔比为1：1～1.5，与非质子性溶剂的用量比为0.4～0.8mol/L，与碱的摩尔比为1：1～1.5。

7.根据权利要求5所述中间体化合物的制备方法，其特征在于，1-((3-氟-4-(甲基氨甲酰基)苯基)氨基)环丁烷-1-羧酸与醇的用量比为0.25～0.5mol/L，与催化剂的摩尔比为1：1～2.5。

8.一种阿帕鲁胺的合成方法，其特征在于，步骤包括：惰性气体保护下，有机溶剂中，具有式II结构的1-((3-氟-4-(甲基氨甲酰基)苯基)氨基)环丁烷-1-羧酸酯与2-氰基-3-三氟甲基-5-异硫氰基吡啶发生关环反应，得到阿帕鲁胺；

其中，R是C₁～C₆烷基、C₄～C₈环烷基或者苄基。

9.根据权利要求8所述阿帕鲁胺的合成方法，其特征在于，1-((3-氟-4-(甲基氨甲酰基)苯基)氨基)环丁烷-1-羧酸酯与2-氰基-3-三氟甲基-5-异硫氰基吡啶的摩尔比为1：1～2，与有机溶剂的用量比为1～1.5mol/L。

10.权利要求8所述阿帕鲁胺的合成方法，其特征在于，所述有机溶剂为二甲基亚砜、二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷酮、乙酸酯或者其混合物。