[发明专利]一种阿帕鲁胺的合成方法及中间体

说明书

本发明提供了一种阿帕鲁胺新的制备方法，采用2‑氟‑4‑溴‑N‑甲基苯甲胺酰胺、1‑氨基环丁基羧酸盐酸盐等为起始原料，经取代反应制备得到1‑((3‑氟‑4‑(甲基氨甲酰基)苯基)氨基)环丁烷‑1‑羧酸的合成收率超过70％，纯度为97.2％以上；而后经酯化得到1‑((3‑氟‑4‑(甲基氨甲酰基)苯基)氨基)环丁烷‑1‑羧酸酯的合成收率超过83％，纯度为97.8％以上；最后与2‑氰基‑3‑三氟甲基‑5‑异硫氰基吡啶完成关环反应得到阿帕鲁胺，其收率超过68％，纯度为98.1％以上。该发明提供一种具有原料易得、工艺简洁、操作方便、收率高、成本低的阿帕鲁胺的制备方法。

技术领域

本发明属于医药化工领域，具体涉及一种阿帕鲁胺的合成方法及中间体。

背景技术

阿帕鲁胺(Apalutamide，JNJ-56021927，ARN-509，JNJ-927)，化学结构式如式III所示，是一种雄激素抑制剂(Androgen receptor(AR)antagonists)，由强生公司开发，可用于治疗前列腺癌。阿帕鲁胺目前处于III期临床研究，具有良好的应用前景。

目前阿帕鲁胺的制备方法主要包括下述两种：

方法一的合成路线包括路线I、路线II和路线III，公开记载在专利WO2007126765、WO2008119015、WO2011103202和WO2014190895中，内容如下：

化合物4-((1-氰基环丁基)氨基)-2-氟-N-甲基苯甲酰胺(APAL-009)与化合物2-氰基-3-三氟甲基-5-异硫氰基吡啶(APAL-008)，在80℃微波条件下反应20h，得到终产品阿帕鲁胺，收率35％，如路线I所示。该方法得到22mg级别的产品，但微波反应条件不适于放大生成，不具备工业化生产价值。化合物10和化合物7两种原料的合成方法如路线II和路线III所示。

4-((1-氰基环丁基)氨基)-2-氟-N-甲基苯甲酰胺(APAL-009)的合成如路线II所示：2,4-二氟苯甲酰氯与甲胺-四氢呋喃溶液酰胺化后，在190℃微波条件下与对甲氧基苄胺反应得到APAL-012，收率40％；APAL-012经脱保护得到关键中间体2-氟-4-氨基-N-甲基苯甲酰胺(APAL-013)，再与剧毒的氰化钠、环丁酮反应得到4-((1-氰基环丁基)氨基)-2-氟-N-甲基苯甲酰胺(APAL-009)，4步反应的总收率为33％。该路线采用了不易放大生产的微波反应设备、剧毒试剂氰化钠等，且需柱层析纯化，不利于工业化生产。

2-氰基-3-三氟甲基-5-异硫氰基吡啶(APAL-008)的合成如路线III所示：以2-羟基-3-三氟甲基吡啶(APAL-015)为原料，经硝化、氯化、催化氢化还原得到2-氯-3-三氟甲基-5-氨基吡啶(APAL-018)，3步反应的总收率约50％；而后经Boc保护、氰基取代、脱保护得到APAL-007，8步反应总收率23％。

方法二的合成路线如路线IV所示，公开记载在专利WO2016100652中，内容如下：

以APAL-007(其合成如路线III所示)和1-Boc-氨基环丁烷-1-羧酸为原料，在CDI/DBU催化下酰胺化后，再氯化氢脱Boc得到1-氨基-N-(6-氰基-5-(三氟甲基)吡啶-3-)环丁烷-1-羧酸(APAL-022)，该2步反应收率为80％；化合物22而后与2-氟-4-氯-N-甲基苯甲酰胺(APAL-023)经乙酸钾/铜粉催化偶联得到APAL-024，收率约为90％；化合物24与硫代氯甲酸苯酯在DMAP催化下反应得到阿帕鲁胺，收率为70％。