[发明专利]苯丙吡喃-2-酮类化合物作为JMJD6抑制剂及用途

说明书

苯丙吡喃‑2‑酮类化合物作为JMJD6抑制剂及用途，涉及药物新用途。所述苯丙吡喃‑2‑酮类化合物包括化合物1‑1、化合物1‑2、化合物1‑3，所述化合物1‑1、化合物1‑2、化合物1‑3为可药用盐；包括其中任一化合物与下列酸形成的酸加成盐：盐酸、氢溴酸、硫酸、磷酸、甲磺酸、苯磺酸、对苯磺酸、萘磺酸、柠檬酸、酒石酸、乳酸、丙酮酸、乙酸、马来酸或琥珀酸、富马酸、水杨酸、苯基乙酸、杏仁酸等，此外还包括无机碱的酸式盐，所述无机碱的酸式盐包括含有碱性金属阳离子、碱土金属阳离子、铵阳离子盐。可在制备JMJD6依赖性疾病药物中应用，在制备抑制JMJD6药物中应用，在制备治疗癌症药物中应用。

技术领域

本发明涉及药物新用途，尤其是涉及苯丙吡喃-2-酮类化合物作为JMJD6抑制剂及其抗癌用途。

背景技术

表观遗传是建立在对DNA碱基和缠绕DNA的染色质蛋白进行化学修饰基础上的遗传形式，通过调控基因的转录表达进而调节基因的生物功能。然而，受外源性因素(如环境因素)影响，表观遗传修饰易发生变化，并可能导致正常细胞进程的永久性变化，进而影响细胞的命运。研究发现，表观遗传调节的异常参与了癌症、炎症和代谢性疾病等人类疾病的发生和病理进程。通过靶向于涉及表观遗传调控中的一种关键蛋白，逆转疾病状态下异常的表观遗传变化，从而达到治疗的目的，这为疾病的治疗提供了新的思路。近年来，从表观遗传学角度研究疾病的预防、诊断和治疗已成为研究的热点领域之一。

组蛋白的翻译后修饰(post-translational modification,PTM)是表观遗传研究的主要内容之一。在染色质组蛋白翻译后修饰中，甲基化修饰研究日趋热门。精氨酸甲基化作为一种广泛存在的蛋白翻译后修饰，在表观遗传调控和非表观遗传调控中均扮演了重要的角色。Jumonji结构域蛋白6(Jumonji domain-containing protein 6,JMJD6)是目前唯一在体内证实具有精氨酸去甲基化作用的表观遗传调控子，可除去组蛋白H3的2位精氨酸(H3R2)和H4的3位精氨酸(H4R3)的甲基化。在功能上，以p19ARF启动子区的H4R3me2a为例，JMJD6的去甲基化作用可抑制p19ARF的转录，阻滞Myc基因诱导的细胞凋亡，并导致p53基因的表达下降。此外，JMJD6去甲基化底物还包括ERα，RHA，HSP70，PAX3，TRAF6和非编码RNA等非组蛋白底物。例如，JMDJ6去甲基化ERα的260位精氨酸(R260)，阻断E2诱导的ERα甲基化激活的下游PI3K/AKT信号转导通路。JMJD6去甲基化HSP70，调控HSP70介导的基因转录起始。JMJD6去甲基化TRAF6，激活LPS刺激下的NF-κB信号通路。值得注意的是，JMJD6可去甲基化7SKsnRNA，重激活P-TEFb/RNA Pol II通路介导的转录停顿。由于JMJD6的JmjC催化结构域的特殊结构特征，其被发现具有赖氨酸羟化作用，例如，JMJD6可羟基化p53，拮抗p53的乙酰化进而促进p53与MDMX的结合，抑制p53的基因转录活性。当然，JMJD6还可通过蛋白-蛋白相互作用发挥相应的生物功能，在细胞分化和发育过程中也具有重要作用。

随着功能机制研究的深入，JMJD6与癌症的关系也越发受到关注。JMJD6在肺腺癌中高表达，与癌症患者的总体生存率显著相关，可作为癌症预后生物标记物。JMJD6在口腔鳞状细胞癌的干细胞中高表达，诱导干细胞的自我更新，JMJD6敲除可显著降低干细胞的自我更新能力，抑制癌细胞的快速增殖。JMJD6通过羟基化p53增强了结肠癌的致癌性。JMJD6尤其在侵袭性乳腺癌细胞中的高表达，是乳腺癌不良预后的重要生物指标。高表达的JMJD6与c-Myc协同作用，增强癌细胞的转化、发展和转移潜力。并且，JMJD6的去甲基化酶活性与乳腺癌的致癌性密切相关。敲除乳腺癌细胞中的JMJD6可显著抑制细胞增殖，并降低侵袭性乳腺癌细胞MDA-MB-231的侵袭能力和迁移能力。近期研究显示，JMJD6在体内调控增强子介导的基因转录停顿释放机制，上调压力和外界刺激反应相关的信号通路，提高胶质母细胞瘤的生存。JMJD6敲除可直接抑制胶质瘤干细胞的增殖、迁移和侵袭能力。

综上所述，JMJD6作为表观遗传调控子具有多种生物功能，去甲基化作用是其中十分重要的功能。