[发明专利]一种棓丙酯组合物及其制备方法

说明书

本发明公开了一种棓丙酯组合物及其制备方法。该棓丙酯组合物包含棓丙酯、助溶剂、稳定剂和注射用水，所述棓丙酯的含量为0.2‑1.0％w/w，所述稳定剂包括抗氧化剂和pH调节剂。本发明制备所得的棓丙酯注射液长期储存不易出现降解、pH值降低、析晶等问题。经稳定性试验考察，与市售棓丙酯注射液相比，在有关物质、pH值、低温析晶等方面有明显的优势，较现有产品更加稳定，放置过程中有关物质增长更为缓慢、pH值更加稳定，长期存放12个月以上均未出现析晶。

技术领域

本发明涉及一种棓丙酯组合物及其制备方法。

背景技术

棓丙酯是苯甲酸类药物，白色结晶性粉末，在水溶液中溶解度变化极大，在70～80℃热水中易溶解，在室温下在15～25℃的水中微溶，在2～10℃冷水中极微溶解，在2～30℃醇类中易溶。棓丙酯注射液是一种用于治疗心脑血管疾病的无菌制剂产品，该产品具有松弛血管平滑肌，扩张冠脉并增加其流量，对心肌缺血损伤有明显保护作用，有增强组织细胞抗缺氧能力的作用。与其他同类中药注射剂相比，具有疗效更确切、安全性更高、质量更稳定的优点。国内最早开发上市的剂型为冻干粉针剂，在临用前溶解配制成溶液，由于溶解性不好，需要加热至60℃溶解，使用不方便。后来采用外加溶剂，当室温低于15℃时，每瓶可用2mL丙二醇溶解摇匀后使用，临用前在室温条件下溶解本品，临床使用起来非常不方便。为了克服粉针剂在室温条件下溶解困难，后来开发上市了水针。

目前，市场现有棓丙酯注射液产品在正常储存条件下，长时间放置后出现pH有明显变化，有关物质显著增加，产品质量降低的情况，需要开发新的处方来减缓或者避免pH值的变化和有关物质的增长，以进一步提高产品有效期内的质量，延长产品的有效期。

另外，目前市场上的棓丙酯注射液在低温条件下和运输过程中，常有晶体析出，存在不溶物风险，不溶物为棓丙酯在低温下溶解度降低而析出的晶体，影响产品质量，也为临床使用造成极大不便。在临床使用过程中，长时间振摇或者加热可以做到全溶，但是配置时间过长导致医护人员的不方便和患者的顺应性下降，同时这种不溶物需要临床医护人员观察是否完全消失，因人而异，造成观察结果不准确。对于注射用棓丙酯来说，临床使用前需采用丙二醇溶液进行复溶，由于临床上单独的丙二醇注射液不属于常规无菌溶剂，增加了临床使用的不便利性。

发明内容

本发明针对目前棓丙酯注射液存在的易降解、pH值降低、冬季储存易析晶的问题，特别是长期放置产品易降解和低温储存容易析晶的问题，通过合理处方及制备工艺，提供了一种棓丙酯组合物及其制备方法，保证了产品在存储条件(遮光、密闭、阴凉处保存(不超过20℃))下的稳定性，低温条件下及运输过程中的风险。

本发明提供了一种棓丙酯组合物，所述棓丙酯组合物包含棓丙酯、助溶剂、稳定剂和注射用水，所述棓丙酯的含量为0.2-1.0％w/w，所述稳定剂包括抗氧化剂和pH调节剂。

本发明中，所述w/w是指重量百分比。

本发明中，所述棓丙酯的含量优选为0.3-0.9％w/w，更优选为0.5-0.7％w/w，最优选为0.6％w/w。

本发明中，所述助溶剂可为本领域常规的助溶剂，例如甘油、乙醇、丙二醇、乙二醇和N，N-二甲基乙酰胺中的一种或多种，优选为丙二醇。

本发明中，所述助溶剂的含量可为本领域常规的含量，优选为5-50％w/w，再优选为5-20％w/w，更优选为10-15％w/w，例如10％w/w、12.5％w/w或15％w/w。

本发明中，所述抗氧化剂可为本领域常规的抗氧化剂，例如亚硫酸氢钠、亚硫酸钠、焦亚硫酸钠、硫代硫酸钠、甲醛次硫酸氢钠、L-或D-抗坏血酸、盐酸半胱氨酸、半胱氨酸、甘油、巯基乙酸、硫代乳酸、硫脲、二硫代苏糖醇和谷胱甘肽中的一种或多种，优选为盐酸半胱氨酸、焦亚硫酸钠和盐酸半胱氨酸的组合物、或、亚硫酸氢钠和盐酸半胱氨酸的组合物，更优选为盐酸半胱氨酸。