[发明专利]甾体环氧异构体的循环利用方法

说明书

本发明提供了一种甾体环氧异构体的循环利用方法，在联苯的有机溶剂中，与活泼金属锂、钠、钾等反应，还原成共轭双键；碱性环境下，缩酮保护基团不受影响，17‑羟基不受影响，双键的位置不会发生变化，直接转化为上一步原料，得以回收循环利用。本发明的一步法还原，解决了要将环氧键先开环，再脱水成双键的现有常用工艺，避免了在酸性环境中金属将环氧键直接还原成双键，还会破坏缩酮保护基；解决了环氧异构体β及部分α异构体直接还原成上一步含共轭双键的原料，实现了一个简单的循环。

技术领域

本发明涉及药物合成领域，特别是涉及一种甾体环氧异构体的循环利用方法。

背景技术

甾体激素类药物(steroidhormonedrugs)是指分子结构中含有甾体结构的激素类药物，是临床上一类重要的药物，主要包括肾上腺皮质激素和性激素两大类。倍他米松作为重要的肾上腺皮质激素类药物，为地塞米松的同分异构体，作用于波尼松龙和地塞米松相同，具有抗炎、抗风湿、抗过敏和抑制免疫等多种药理作用，倍他米松及其类似物已成为临床使用最广泛的药物之一。

在乌利司他和米非司酮的合成过程中，现有的环氧工艺均无可避免的得到α和β两个异构体，其中无价值的β环氧异构体的含量占20-50％，精制后的废弃物中含有大量废弃的异构体β和部分α异构体，显著的降低了原料的利用率和增加了生产成本。

以上背景技术内容的公开仅用于辅助理解本发明的发明构思及技术方案，其并不必然属于本专利申请的现有技术，在没有明确的证据表明上述内容在本专利申请的申请日已经公开的情况下，上述背景技术不应当用于评价本申请的新颖性和创造性。

发明内容

本发明的目的在于提出一种条件温和、甾体环氧异构体的循环利用方法，已解决上述现有技术存在的安全隐患大、不环保、反应收率低、中间体纯度高的问题。

为此，本发明提出一种甾体环氧异构体的循环利用方法，具体技术方案如下：

一种甾体环氧异构体的循环利用方法，合成工艺路线如下：

其中，环氧β异构体、联苯在有机溶剂中，在惰性气体的保护下与活泼金属反应，还原成起始原料。

优选地，所述的甾体环氧异构体的循环利用方法，所述的循环利用方法为将联苯、环氧异构体、用有机溶剂溶解之后，惰性气体置换空气，加入活泼金属，反应完毕，用二氯甲烷萃取两次，合并有机层，有机层依次用水、饱和食盐水萃取后，采用无水硫酸钠干燥，蒸干有机溶剂后，使用石油醚打浆、析晶、过滤，滤饼用石油醚洗涤，烘干，即得反应起始原料。

优选地，所述的甾体环氧异构体的循环利用方法，所述的环氧异构体、联苯、与活泼金属的摩尔比为1:(2.5-3.5):(2.5-3.5)。

进一步优选地，所述的甾体环氧异构体的循环利用方法，所述的环氧异构体、联苯、与活泼金属的摩尔比为1:3:3。

优选地，所述的甾体环氧异构体的循环利用方法，所述的有机溶剂与环氧异构体的重量体积比为1w:10v。

优选地，所述的甾体环氧异构体的循环利用方法，所述的有机溶剂为四氢呋喃、二氯甲烷的一种。

优选地，所述的甾体环氧异构体的循环利用方法，所述的活泼金属锂、钠、钾的一种或多种。

优选地，所述的甾体环氧异构体的循环利用方法，所述的惰性气体为氮气、氦气、氩气、氖气的一种。

优选地，所述的甾体环氧异构体的循环利用方法，所述的反应的温度为20-30℃，反应时间为4-12h。

优选地，所述的甾体环氧异构体的循环利用方法，所述的二氯甲烷萃取的用量与有机溶剂的体积比为0.7:1；所述的水萃取的用量与有机溶剂的体积比为1.3:1；所述的饱和食盐水萃取的用量与有机溶剂的体积比为1.3:1。