[发明专利]一种培南类药物中间体的合成方法有效
| 申请号： | 201711488067.4 | 申请日： | 2017-12-29 |
| 公开（公告）号： | CN108069998B | 公开（公告）日： | 2020-05-08 |
| 发明（设计）人： | 熊春华;张玉红;韩晓祥;刘占祥;赵国标;徐旋;杨伟强;徐建忠 | 申请（专利权）人： | 浙江工商大学;浙江大学;浙江海翔川南药业有限公司 |
| 主分类号： | C07F7/18 | 分类号： | C07F7/18 |
| 代理公司： | 杭州天勤知识产权代理有限公司 33224 | 代理人： | 胡红娟 |
| 地址： | 310018 浙江*** | 国省代码： | 浙江;33 |
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| 摘要： | |||
| 搜索关键词： | 一种 类药物 中间体 合成 方法 | ||
1.一种培南类药物中间体的合成方法，其特征在于，包括以下步骤：
(1)以(R)-3-羟基丁酸酯为原料，与N,N-二甲基甲酰胺二甲基缩醛反应得到式(Ⅰ)所示的中间体A；
(2)中间体A和对甲氧基苯胺进行取代反应，得到式(Ⅱ)所示的中间体B；
(3)在钌系催化剂作用下，中间体B和氢气发生手性加氢还原反应，得到式(Ⅲ)所示的中间体C；
(4)中间体C水解式(Ⅳ)所示的中间体D；
(5)在碱性试剂下，中间体D发生关环反应，得到式(Ⅴ)所示的中间体E，所述的碱性试剂为三苯基磷与2,2’-二硫二吡啶的混合物或三乙胺；
(6)在缚酸剂作用下，中间体E与叔丁基二甲基氯硅烷反应，得到式(Ⅵ)所示的中间体F，所述的缚酸剂为三乙胺、咪唑或4-N,N-二甲氨基吡啶；
(7)中间体F在氧化剂作用下脱去氮上的保护基，得到式(Ⅶ)所示的中间体G，所述的氧化剂为臭氧或硝酸铈铵；
(8)在三氯化钌的催化下，中间体G与过氧乙酸反应，得到式(Ⅷ)所示的4-AA；
其中，R为甲基或乙基。
2.根据权利要求1所述的培南类药物中间体的合成方法，其特征在于，步骤(1)中，反应溶剂为甲基四氢呋喃、甲苯、苯、二氯甲烷和乙腈中的一种或其任意比例混合物。
3.根据权利要求1所述的培南类药物中间体的合成方法，其特征在于，步骤(3)中，将催化剂、中间体B和反应溶剂混合，每mol中间体B充入1～6MPa氢气，在30～100℃下发生手性加氢还原反应，反应时间为3～10h，得到中间体C。
4.根据权利要求3所述的培南类药物中间体的合成方法，其特征在于，所述的催化剂为RuBr2[(R)-BINAP]，RuCl2[(R)-BINAP]2·N(C2H5)3或[RuCl(C6H6)((R)-BINAP)]Cl。
5.根据权利要求4所述的培南类药物中间体的合成方法，其特征在于，所述的催化剂为RuCl2[(R)-BINAP]2·N(C2H5)3。
6.根据权利要求1所述的培南类药物中间体的合成方法，其特征在于，步骤(4)中，将中间体C、碱、反应溶剂在30～100℃下进行水解反应，反应1～3h后酸化，过滤，干燥，得到中间体D。
7.根据权利要求6所述的培南类药物中间体的合成方法，其特征在于，所述的碱为氢氧化钠、碳酸钠、碳酸氢钠、氢氧化钾或乙醇钠。
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