[发明专利]一种培南类药物中间体的合成方法

说明书

本发明公开了一种培南类药物中间体的合成方法，以(R)‑3‑羟基丁酸酯为原料，制备了培南类药物中间体4‑AA，该路线原料便宜易得，能够大量购买。本发明步骤简单，各步骤的收率高，反应简单。不需用到手性试剂，省去了手性拆分，本发明具有成本低，收率高，反应条件易得的优势。

技术领域

本发明涉及一种医药技术领域的中间体的合成方法，具体涉及一种培南类药物中间体的合成方法。

背景技术

4-AA，即(3R,4R)-3-[(R)-1-叔丁基二甲基硅氧乙基]-4-乙酰氧基-2-氮杂环丁酮，是合成亚胺培南(imipenem)、帕尼培南(panipenem)、美罗培南(meropenem)、法罗培南(faropenem)、厄他培南(ertapenem)、比阿培南(biapenem)、多尼培南(doripenem)等青霉烯和碳青霉烯类抗生素的重要中间体。青霉烯和碳青霉烯是20世纪80年代研发成功的新型非典型β-内酰胺类抗生素，对革兰阴性和阳性菌、需氧菌、厌氧菌均具有广谱强效抗菌作用，对β-内酰胺酶稳定，对头孢菌素耐药菌也有良好的抗菌作用，现已成为治疗重症感染和多重感染的首选药物，是抗菌药物研发的热点之一。

4-AA的结构中有3个手性碳原子，因此存在8个立体异构体，如何立体选择性地构建β-内酰胺环是合成的关键和难点。国内已有很多科研机构对4-AA的合成工艺进行了研究，目前虽有少量生产，但尚未取得突破性进展。

目前，4-AA的主要全合成路线以不同原料分类可归纳为以下五条主要的生产路线：

第一种以6-氨基青霉烷酸(6-APA)为原料，但该路线由于原料成本太高、总收率太低不适合工业化生产。

第二种以3-羟基丁酸酯为起始原料，但该路线总收率低，成本偏高。

第三种以乙酰乙酸甲酯为起始原料，以(R)-BINAP-Ru为手性催化剂，因为使用贵金属催化剂，价格相对较高。

第四种以手性1,3-丁二醇为起始原料，是一条较好的工业化路线，日本企业主要采用这条路线，但国内这种原料尚无生产，不适合国内工业化大生产。

第五种以L-苏氨酸为起始原料，该路线原料方便易得，反应条件较容易，适合工业化生产，但中间体制备、分离、纯化很困难，且使用大量的四氧化三铅、硝酸铈作氧化剂，有重金属污染等缺点。

因此，为解决现有技术中存在的难题，急待找到一条成本低廉、环境友好且适合规模化生产的合成路线。

发明内容

为克服上述的缺点，尤其是重金属污染，产率低的不足，本发明提出一种培南类药物中间体的合成方法，该合成路线与其他路线相比，具有原料易得，各步反应条件稳定温和，避免了手性试剂的使用。

本发明采用的技术方案如下：

一种培南类药物中间体的合成方法，包括以下步骤：

(1)以(R)-3-羟基丁酸酯为原料，与N,N-二甲基甲酰胺二甲基缩醛反应得到式(Ⅰ)所示的中间体A；

(2)中间体A和对甲氧基苯胺进行取代反应，得到式(Ⅱ)所示的中间体B；

(3)在催化剂作用下，中间体B和氢气发生手性加氢还原反应，得到式(Ⅲ)所示的中间体C；

(4)中间体C水解式(Ⅳ)所示的中间体D；

(5)在碱性试剂下，中间体D发生关环反应，得到式(Ⅵ)所示的中间体E；