[发明专利]一种阿法骨化醇的异构体杂质的定向合成方法及其用途

权利要求书

1.一种阿法骨化醇的异构体杂质PY2，即(1β,3β,5Z,7E,22E)-9,10-开环麦角甾-5,7,10(19),22-四烯-1,3-二醇，其结构如式1化合物所示，

。

2.根据权利要求1所述的杂质，其特征在于，其高效液相纯度为大于等于98.5%，优选为大于等于99.0%，更加优选为大于等于99.5%；该杂质的用途是用于阿法骨化醇的有关物质对照品，或者用于阿法骨化醇的杂质鉴定。

3.权利要求1或2所述的杂质作为杂质对照品，在阿法骨化醇原料药和制剂的质量控制中的用途。

4.根据权利要求3所述的用途，其特征在于，其采用的杂质分析方法为高效液相色谱法，其计算方法选自外标法，加校正因子的自身对照法，不加校正因子的自身对照法，峰面积归一化法中的一种。

5.一种制备如权利要求1或2所述杂质的方法，其特征在于，包含如下步骤：

（1）向反应瓶内加入式2化合物即维生素D3、二氯甲烷、咪唑，避光，控温0-5 ℃滴加叔丁基二甲基氯硅烷；滴加完毕后升至室温反应，TLC监控至原料反应完全，水洗，无水硫酸钠搅拌干燥，得式3化合物溶液；

（2）将式3化合物的二氯甲烷溶液，并降温至-20 ℃以下，避光搅拌下，通入二氧化硫气体， TLC监控至原料反应完毕，减压浓缩，母液真空浓缩得棕色油状物，即式4化合物；

（3）将式4化合物、碳酸氢钠、95%乙醇加入反应瓶内，避光，氩气保护，加热至回流约2-3h， TLC监控至原料反应完毕，浓缩，残余物中加入乙酸乙酯、水，搅拌至固体全溶，静置，分液，有机层饱和食盐水洗两次，无水硫酸钠干燥，浓缩，得微黄色透明油状物，即式5化合物；

（4）向反应瓶内加入二氯甲烷 、乙腈、式5化合物、和N—甲基氧化吗啉，加热回流，加入二氧化硒，回流反应2-3h，TLC监控，冷却至室温，加入水，搅拌静置分液，有机相饱和食盐水洗两次，无水硫酸钠干燥，浓缩，得深棕色油状物，即式6化合物；

（5）将对硝基苯甲酸、三苯基膦、四氢呋喃和式6化合物加入反应瓶，搅拌溶解，冰盐浴降温，并在低温下滴加偶氮二甲酸二乙酯溶液，滴完0℃反应，TLC监控反应完全，浓缩，残余物用乙酸乙酯溶解，饱和食盐水洗涤两次，分液，有机相减压浓缩；向浓缩后的残余物中加入甲醇和碳酸钾固体，30℃搅拌反应，TLC监控反应完全，减压浓缩，残余物加入乙酸乙酯和水溶解，分液，有机相水洗两次，无水硫酸钠干燥，浓缩干得黑色油状物；柱层析硅胶纯化，洗脱剂为正己烷：乙酸乙酯=30:1，减压浓缩干，得式7化合物；

（6）向反应瓶内加入式7化合物、二氯甲烷、咪唑，搅拌溶解，控温0-5℃, 滴加叔丁基二甲基氯硅烷；滴加完毕后升至室温反应2h，TLC监控至原料反应完全，水洗，无水硫酸钠干燥，浓缩，得深棕色油状物，即式8化合物；

（7）向光化学反应器内加入式8化合物、蒽 、甲苯、三乙胺，通入氩气，打开紫外灯光源，室温反应，TLC监控至原料反应完毕，浓缩，得浅黄色油状物，即式9化合物；

（8）将式9化合物、四氢呋喃和四丁基氟化铵加入反应瓶内，氩气置换4次，60℃避光回流反应1-2 h，TLC监控至原料反应完毕，40℃真空浓缩，残余物用乙酸乙酯溶解后水洗两次，无水硫酸钠干燥，浓缩，得油状物；用乙酸乙酯溶解，加入马来酸酐，氩气置换，35℃避光恒温反应24 h，浓缩后用硅胶柱层析纯化，得到白色固体，即式1化合物。