[发明专利]一种阿法骨化醇的异构体杂质的定向合成方法及其用途

说明书

本发明公开了一种阿法骨化醇的异构体杂质PY2，即(5Z,7E)‑9,10‑开环胆甾‑5,7,10(19)‑三烯‑1β,3β‑二醇，以及其制备方法，属于化学制药技术领域。本发明所述高纯度的阿法骨化醇的有关杂质PY2，可作阿法骨化醇成品检测分析中的杂质标准品，从而提升阿法骨化醇成品检测分析对杂质的准确定位和定性，有利于加强对该杂质的控制，进而提高阿法骨化醇成品质量。本发明提供的方法原料便宜易得，操作简单，重现性好，HPLC纯度≥99.5%。

技术领域

本发明属于化学制药技术领域，具体涉及一种阿法骨化醇异构体杂质PY2的制备方法，以及利用该杂质作为杂质对照品，在阿法骨化醇的原料药和制剂中的检测与分析等质量控制方面的用途。

背景技术

阿法骨化醇，化学名：9，10-开环胆甾-5Z，7E，10（19）-三烯-1α，3β-二醇。化学式为：

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最早由美国骨保健国际公司（Bone Care International）研制，并先后在以色列，德国，日本，意大利获得批准上市。现丹麦LEO制药公司的产品在全世界广泛销售，多用于因维生素D代谢障碍而引起的钙代谢紊乱，临床用于骨质疏松症，慢性肾功能不全，甲状旁腺功能减退症，抗维生素D佝偻病，骨软化症等。

我国从1997年开始有国产品上市，主要有片剂和胶丸剂两种剂型。

阿法骨化醇是维生素D类化合物中的脂溶性甾醇，是一类参与钙、磷的内环境稳定和骨的矿化过程的物质。阿法骨化醇是维生素D3在体内经肾脏的1α-羟化酶作用转变而来的活性维生素D。

阿法骨化醇具有治疗中老年性骨质疏松症、甲状旁腺功能低下、维生素D3依赖性佝偻病、肾性骨营养不良以及用于由肾衰竭等多种肾脏病引起的肾源性佝偻病、肾性骨质病变、甲状旁腺功能减退等作用。另外，阿法骨化醇对继发性骨质疏松，尤其是肾上腺皮质类固醇诱导的骨质疏松症及器官移植术后的骨质丢失的治疗有重要作用。进而，阿法骨化醇近来被发现可以显著减少心脏、肺及肝脏移植术后继发性的骨质流失。

阿法骨化醇性质不稳定，对光、热、空气均很敏感，尤其是在反应过程中容易产生一些异构体杂质及其它有关物质，难于分离纯化，因而合成条件较难把握，合成工艺技术门槛高、难度大。同时，对原料药和制剂产品的质量控制也提出了更好的要求。

2015年版中国药典中，阿法骨化醇的检查项下的有关物质方法是采用自身对照的高效液相法，质量控制得较为粗糙，对具体的杂质情况也未明确说明，只是笼统地描述到：“供试品溶液色谱图中如有杂质峰，除前阿法骨化醇峰外，单个杂质峰面积不得大于对照溶液主峰面积的0.5倍（0.5%），各杂质峰面积的和不得大于对照溶液主峰面积（1%）”。

阿法骨化醇的异构体杂质PY2,即(5Z,7E)-9,10-开环胆甾-5,7,10(19)-三烯-1β, 3β-二醇，是成品阿法骨化醇的1β异构体，其存在会影响产品质量，其结构式如下所示，

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经检索，尚未有关于该杂质合成的文献报道，因此，提供一种阿法骨化醇的异构体杂质PY2的合成方法，用于杂质对照品的制备具有重要的现实意义。。

发明内容

本发明的目的在于克服现有技术的缺点，提供一种阿法骨化醇的异构体杂质PY2，即(5Z,7E)-9,10-开环胆甾-5,7,10(19)-三烯-1β, 3β-二醇的合成方法，该合成方法具有操作简单，原料便宜易得，收率高，纯度高等优点。

本发明的目的是通过以下技术方案实现的。

本发明还提供了一种阿法骨化醇的异构体杂质PY2，即(1β,3β,5Z,7E,22E)-9,10-开环麦角甾-5,7,10(19),22-四烯-1,3-二醇，其结构如式1化合物所示，

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