[发明专利]一种黄体酮和黄体酮中间体的制备方法

说明书

本发明涉及了一种制备黄体酮和黄体酮中间体的方法。该方法由氰基化合物2为底物，在‑20℃～5℃下以三甲基卤硅烷为拔羟试剂，在非质子性有机溶剂中反应得到黄体酮中间体3；黄体酮中间体3再经过甲基化反应得到黄体酮，反应路线如下：

技术领域

本发明属于药物合成领域，涉及一种甾体药物黄体酮和黄体酮中间体制备的新方法。

背景技术

黄体酮又名孕酮，是由卵巢黄体分泌的一种天然孕激素，亦称黄体激素，为维持妊娠所必需。临床上广泛用于功能性子宫出血，先兆性流产与习惯性流产等闭经或闭经原 因的反应性诊断等。另外，黄体酮还是肾上腺皮质激素、雄性激素和雌性激素的前体药 物，以黄体酮为前药对其结构进行修饰，可以合成很多甾体激素药物，使得黄体酮的作 用更加广泛。

黄体酮的结构式为：

目前关于采用4-AD(4-雄烯二酮)为原料制备黄体酮的方法研究较多，已公开的合成方法有以下几种：

方法一，中国专利文献CN201610136574.0、CN201410320000.X以及CN201310539601.5公开了以4-AD为起始原料合成黄体酮的三种方法。上述三篇专利文 献均是经过氰化反应、缩酮保护反应、消除反应、氢化反应和格氏水解反应几步得到的 黄体酮，反应步骤可以概括如下：

这三种方法虽然反应顺序有所调整，但总体反应步骤和反应时间较长，并且在氢化 反应过程中引入了重金属原子，增加了反应后处理的难度。

方法二，中国专利文献CN201410531089.4公开了以4-AD为起始原料，经过醚化反应、硝基化反应、还原反应和水解反应得到黄体酮粗品，最后经过脱色及精制得到黄体 酮。反应路线如下：

该工艺合成路线步骤较多，并且采用了硝基化试剂，生产上存在不安全隐患，不适合工业化生产。

方法三，中国专利文献CN201710344822.5公开了以4-AD为起始原料，经过醚化反应、加成反应、还原反应、甲基化反应和水解反应得到黄体酮。反应路线如下：

该方法反应条件苛刻，在加成反应中，温度要求在-40～-35℃，生产上操作困难，反 应步骤长，总收率较低，为55％～60％。

方法四，中国专利文献CN201310615259.2公开了以4-AD为起始原料，经过醚化反应、维蒂希反应得到黄体酮。反应路线如下：

该方法在反应过程中需要氮气保护，增加了生产上的操作难度，在反应过程中使用 了三苯基磷盐，容易造成残留超标，增加了后处理难度，不适合工业化生产。

发明内容

本发明的目的是提供一种黄体酮和黄体酮中间体的制备方法，针对历史上黄体酮合 成方法的不足，我们利用本公司的技术优势，设计了全新的合成黄体酮的工艺路线：以4-AD为起始物，依次经过氰化反应，拔羟反应和甲基化反应得到黄体酮，该方法操作步 骤简单，工艺可控性强，反应路线简短，所用拔羟试剂价格低廉，易于工业化。该路线 目前尚无文献报道，具有新颖性，路线如下：

一种黄体酮中间体的制备方法，其特征在于，它是以氰基化合物2为底物，在-20℃～5℃下以三甲基卤硅烷为拔羟试剂，在非质子性有机溶剂中反应得到黄体酮中间体3， 所述三甲基卤硅烷选自三甲基氯硅烷、三甲基溴硅烷、三甲基碘硅烷中的一种或多种， 当三甲基卤硅烷选自三甲基氯硅烷、三甲基溴硅烷中的一种或两种时，所述拔羟反应还 包括催化剂，所述催化剂为NaI或KI，反应路线如下：