[发明专利]一种酰胺类化合物及其作为HSP90抑制剂和抗肿瘤药物的应用

说明书

本发明公开了一种式Ⅰ所示的酰胺类化合物或其药学上可接受的盐，其中，R₁选自H或CH₃，R₂选自CH₃或CF₃，R₃选自Ph或Bn。并进一步公开了所述式Ⅰ的合成路线及各步骤的合成方法。本发明酰胺类化合物为HSP90抑制剂，对人肿瘤细胞具有抑制活性，可以作为抗肿瘤药物进行更加深入的研发。

技术领域

本发明属于化学药物合成及药理活性领域，涉及一种酰胺类化合物及其作为HSP90抑制剂和抗肿瘤药物的应用。

背景技术

热休克蛋白（heat shock proteins，HSPs）是机体在应激（病毒感染、缺氧、紫外线照射等）状态下合成的一组蛋白质分子，故又称为应激蛋白。HSPs最初于1962年由遗传学家Ritossa发现，它是一类在生物进化过程中高度保守并广泛存在于原核及真核生物中的蛋白质。热休克蛋白既是细胞应激反应的生物标志物，也是细胞内重要的分子伴侣蛋白。HSPs在机体内主要功能是参与维持其客户蛋白的正确折叠，使得蛋白能够形成生理功能所需构象，从而在调节蛋白合成与降解的平衡及蛋白定位中发挥重要作用。

根据同源程度及分子量大小，热休克蛋白主要分为5个家族：HSP90家族（83～90kD）、HSP70家族（66～78kD）、HSP60家族，小分子HSP家族（15～30kD），此外还有分子量在100～110kD的大分子HSPs。它们在细胞中具有不同的定位，因而行使不同的细胞功能。其中HSP90家族是当前研究的热点，获得了广泛的关注。

据研究，肿瘤细胞中HSP90主要处于活化状态，反之在正常细胞中主要处于静止状态。在活化状态时，HSP90与底物或客户蛋白及辅分子伴侣等形成复合物，保护底物或客户蛋白不能被蛋白酶降解。HSP90能发挥的作用是依赖ATP的，ATP/ADP结合位点承载着构想转换作用，调节HSP90参与影响的分子伴侣复合物的形成及装配。有研究表明，HSP90与许多原癌基因形成复合体，如原癌基因pp60v-src、p53、慢性髓性白血病细胞系k562中p210bcr/abl及p23等，表明HSP90对肿瘤的生存有着重要的影响作用，它在癌基因通路中扮演者重要角色。

众所周知，肿瘤细胞最重要的特点是对生长信号的上调和对凋亡的逃避。HSP90对肿瘤细胞生长调节信号功能的稳定性具有重要影响。而HSP90抑制剂干扰复杂的致癌基因通路，与选择性的抑癌基因通路相比具有更明显的优势。然而受现有技术的限制，现有HSP90抑制剂还存在诸多不足，困难面前同样散发出更多希望和挑战。随着科学水平的进一步发展，结构更加完善的HSP90抑制剂的发现将会更加有效地抑制肿瘤细胞的发生和发展。

发明内容

本发明的目的在于提供一种式Ⅰ所示的酰胺类化合物或其药学上可接受的盐，

其中，R₁选自H或CH₃，R₂选自CH₃或CF₃，R₃选自Ph或Bn。

表1 本发明化合物式Ⅰ的结构及其对应的编号