[发明专利]一种逆转肿瘤细胞耐药的嘧啶衍生物及其应用

说明书

本发明公开了一种逆转肿瘤细胞耐药的嘧啶衍生物及其应用。该嘧啶衍生物包括由以下通式(I)表示的化合物或其药学上可以接受的盐、溶剂化物、多晶型物、互变异构体或前药。本发明建立了STAT5高表达细胞模型，所述抑制实验都是基于此模型而展开，本发明所筛选的嘧啶衍生物除了具有AURKA激酶的抑制活性，还具有逆转STAT5信号通路激活导致的耐药的功能，预示着良好的应用后潜力，可以克服现有技术中的不足，因此可用于耐药性、复发性白血病的治疗。

技术领域

本发明具体涉及一种逆转肿瘤细胞耐药的嘧啶衍生物及其应用。

背景技术

Aurora激酶属于苏氨酸/丝氨酸激酶家族，包括Aurora A(AURKA)，Aurora B(AURKB)及Aurora C(AURKC)三个成员。其中AURKA激酶调节复杂的生物学过程，涉及到磷酸化/去磷酸化、降解与转录调控，并在细胞分裂期发挥重要的生理功能，还对维持细胞增殖与稳定细胞周期发挥关键作用。

在肿瘤细胞中，AURKA激酶的过度表达可引发纺锤体的多极化，造成染色体分离异常，产生非整倍体细胞。反之，抑制AURKA激酶的表达可导致肿瘤细胞纺锤体的单极化，进而阻滞细胞周期，最终引发凋亡。在许多部位的实体瘤，如乳腺癌、胃癌、肝癌、食管癌、肺癌、胰腺癌、卵巢癌、膀胱癌及血液系统肿瘤，均发现AURKA的基因扩增、突变或蛋白高表达。初步临床研究证实，AURKA可作为一项与肿瘤发生、恶化密切相关的分子标记，高表达AURKA往往预示了不良的预后。研究报道在肿瘤细胞中，AURKA过表达可抑制细胞凋亡；AURKA缺失可增加细胞对化疗药物(如顺铂)的敏感性；在骨髓瘤患者中，即使在高剂量化疗药物的作用下，AURKA高表达的患者仍然显示出较差的生存率，提示肿瘤中过表达的AURKA激酶可能是导致临床上药物敏感性低、疗效差的原因之一。随着对AURKA激酶活性位点晶体结构的阐明，一些世界顶尖的抗癌药物生产商纷纷致力于AURKA激酶小分子靶向药物的研发，然而对AURKA在生命活动中的功能和机制的认识尚需进一步深入。

近年来的研究提示了肿瘤的恶性细胞群体起源于肿瘤干细胞群。肿瘤干细胞对化疗药物的敏感性降低，更易产生耐药现象，从而导致肿瘤患者的复发。肿瘤干细胞导致的耐药复发具有多方面的原因。目前，更多的研究关注于肿瘤干细胞如何通过基因异常表达或突变获得自我更新能力而导致耐药复发。研究发现多种信号通路如Notch、Shh和Wnt/β-catenin参与调节肿瘤干细胞的自我更新，其中STAT5信号的激活与肿瘤干细胞密切相关。白血病中的不同融合基因均能使STAT5在胞内异常活化。慢性髓系白血病细胞常伴随BCR/ABL融合基因的出现，这一融合基因表达会使STAT5磷酸化而持续激活。急性髓系白血病细胞中常出现的FLT3-ITD融合基因也使得STAT5被激活，使白血病细胞具有超常的生存能力。同样的，具有TEL-JAK2和TEL-PDGFβR融合基因的白血病细胞，也会使STAT5信号通路持续活化。研究表明，STAT5主要通过作用于下游的自我更新基因调控肿瘤干细胞/白血病干细胞。

新近研究发现AURKA激酶在肿瘤干细胞富集的细胞群(包括卵巢癌、乳腺癌、急性髓系白血病等)中高表达，暗示了AURKA激酶在肿瘤细胞干性(导致肿瘤形成、耐药、转移等)中扮演重要角色。相较于健康人的造血干细胞，AURKA在白血病干细胞中异常高表达。但是对于AURKA激酶在白血病的发生发展中的功能和机制，目前的认识尚不完善。实验证明，在白血病细胞中抑制AURKA激酶的活性，应用蛋白组学等方法鉴定出多个靶蛋白，包括PI3K/Akt/mTOR、p38 MAPK和AMPK等多条复杂的信号通路。STAT5是多个白血病信号通路的聚合点，STAT5高表达导致耐药性的发生，其是白血病预后不良的标志。而AURKA激酶与上述信号通路均有交汇，其可调控上述信号通路的活性。鉴于AURKA在肿瘤干细胞中富集，其可能成为抑制肿瘤干细胞的重要靶点，因此，抑制AURKA具有抑制激活型STAT5信号通路的潜在可行性。但是由于细胞信号途径的复杂性，以及机理尚未研究透彻等原因，很多作为AURKA激酶抑制剂而筛选出来的嘧啶衍生物，无法克服STAT5高表达引起的耐药性，可能由于其靶向性不高，存在严重脱靶性，在肿瘤干细胞中未能发挥抑制作用。