[发明专利]一种溴芬酸钠的制备方法

说明书

本发明公开了一种溴芬酸钠的制备方法，以邻乙基苯胺和对溴苯甲酰氯作为起始物经过傅氏、取代、氧化成盐一系列反应得到溴芬酸钠，其优点是在于工艺简单，后处理简便，避免了危险的催化氢化，避免了磷酸强腐蚀性试剂的使用，且反应条件温和，反应收率高，产品质量高，工艺成本低，绿色节能，提供了一种制备溴芬酸钠的新方法。

技术领域

本发明属于药物合成领域，涉及一种原料药溴芬酸钠的合成工艺方法。

背景技术

溴芬酸钠(Bromfenac sodium，化学名：2-氨基-3-(4-溴苯甲酰基)苯基乙酸钠)，是由美国A.H.Robins公司研制的，于1978年申请美国专利，1980年授权，后将专利权转让给美国Wyeth-Ayerst公司，与日本Senju公司共同开发。溴芬酸钠滴眼液由日本Senju公司开发，于2000年在日本上市，商品名BRONUCK，为5mL/支的0.1％溴芬酸钠眼用溶液。2002年，TSTA与千寿达成许可权转让协议，负责该药在美国的上市推广，于2005年3月初以商品名XIBROM在美国上市，2010年又以商品名BROMDAY上市。该药于2006年通过CFDA审批，在中国上市，用于外眼部及前眼部的炎症性疾病的对症治疗：眼睑炎、结膜炎、强膜炎(包括上强膜炎)、术后炎症等。该药对眼睛术后炎症的治疗效果突出，一日两次的用药方案，相比其他非甾体抗炎药滴眼液一般一日四次的给药方式，该药使用方便，病人依从性强；耐受性好，对眼内压无影响，眼部副作用发生率低。溴芬酸钠，其结构式如下：

美国专利US4126635和US4182774首先公开了溴芬酸钠的合成方法。他们以芳胺为起始原料，与甲硫基乙酸酯在特戊酰氯的催化下环合合成吲哚酮，再经催化氢化、水解得产物。该方法工艺较为复杂，且成环反应需在-70℃下进行，条件较为苛刻。

文献J.Med.Chem.1984,27(11):1379-1388、中国药科大学学报2003,34(5):405-406和欧洲专利EP0221753提供了一种合成溴芬酸钠的新方法，该方法以对溴苯甲腈和吲哚啉为原料，以三氯化铝和三氯化硼为催化剂进行傅克酰化，再经活性二氧化锰氧化、NCS氯代、酸解、碱水解生成溴芬酸钠。

该方法起始原料廉价易得，但存在操作复杂，NCS卤化步骤中使用二氯甲烷作为反应溶剂，导致该步骤中得到的卤代产物二氯代杂质含量高，需精制后才可用于后续反应，磷酸水解的时间较长，部分步骤收率偏低，不利于工业化生产等缺点。专利CN104177272B在该方法基础上进行优化，起始原料需经多步合成制得，工艺复杂，生产成本较高，不适合工业化生产。

专利CN106397235A提供一种溴芬酸钠的制备方法，具体步骤：吲哚在DMSO的条件下反应生产3-溴吲哚；3-溴吲哚加入2-甲氧基乙醇中，加入酸水解得到2-吲哚酮；将三氯化硼加入甲苯，然后加入三氯化铝，加入酸，反应得到7-(4-溴苯甲酰基)-1，3-二氢-吲哚-2酮；再经碱溶液水解，甲酸中和得到溴芬酸；溴芬酸加入乙醇，与氢氧化钠溶液成盐后冷却析晶得到溴芬酸钠。该方法使用磷酸和氢氧化钠等强腐蚀性试剂，工艺较复杂。

专利CN106957237A提供了另一种制备溴芬酸钠的方法，包括步骤：以2-氨基-4^，-溴二苯甲酮为原料，经乙酰化反应得N-(2-(4，-溴苯酰基)苯基)乙酰胺，N-(2-(4，-溴苯酰基)苯基)乙酰胺与卤乙酰化试剂反应得N-(2-(4，-溴苯酰基)苯基)2-卤乙酰胺，N-(2-(4，-溴苯酰基)苯基)2-卤乙酰胺经傅氏反应后得到1-乙酰基-7-(4-溴苯甲酰氯)二氢吲哚-2-酮，最后水解得到溴芬酸钠。

该方法的反应条件苛刻，选择性不强，工艺较为复杂，不适用于工业生产。因此寻找一种反应条件温和，操作简便，易于工业化生产的工艺路线显得格外重要。

发明内容