[发明专利]一种制备替曲膦或其酸加成盐的改进方法

说明书

本发明属于一种制备替曲膦或其酸加成盐的改进方法。本发明还涉及一种制备替曲膦双磺基水杨酸盐的方法。此外，本发明还提供了替曲膦双磺基水杨酸盐的多晶型J。

技术领域

本发明涉及一种制备替曲膦或其酸加成盐的改进方法。本发明还涉及一种制备替曲膦双磺基水杨酸盐的方法。

背景技术

锝(^99mTc)替曲膦(tetrofosmin)是一种用于核医学心脏成像的药物，以品牌Myoview(GE Healthcare)出售。放射性同位素锝-99m通过两个1,2-双-[二-(2-乙氧基乙基)膦基]乙烷配体螯合，所述配体属于双膦基团并被称为替曲膦，其具有结构式1：

基于^99mTc的放射性药物通常用于诊断性核医学，特别是用于体内成像(例如通过免疫闪烁显像或放射性标记)。通常，根据良好制造实践(GMP)指南的严格要求，预先制造冷冻试剂盒，其中包含冻干形式的化学成分(例如^99mTc-配位配体、防腐剂)。将放射性同位素^99mTc(t_1/2＝6h)添加到那些试剂盒中，随即通过静脉内或皮下注射施用于患者。

^99mTc-替曲膦迅速被心肌组织吸收，并在大约5分钟内达到最高水平。在注射后48小时内，约66％的注射总剂量排泄掉(40％尿液，26％粪便)。^99mTc-替曲膦适用于在应激和休息条件下心肌的闪烁显像，被用于确定心脏中可逆局部缺血和梗塞组织的区域。^99mTc-替曲膦显示出在冠状动脉疾病患者中检测由药理应激(腺苷、lexiscan、多巴酚丁胺或者潘生丁(persantine))引起的灌注变化。^99mTc-替曲膦第三个指示是评估被认为患有心脏病的患者的左心室功能(射血分数)。使用Tc-99m替曲膦没有禁忌症是确定的，但应注意不断监测具有确定或疑似冠状动脉疾病的患者的心脏功能。一旦图像被采集，就应该鼓励患者排空膀胱，并且在测试之后尽可能经常地排空膀胱，以减少它们的辐射剂量，因为清除的大部分是通过肾脏的。^99mTc-替曲膦的推荐剂量在5至33毫居里(185-1221兆贝可(MBq))之间。对于双剂量应激/休息给药，典型的剂量通常是10毫居里(mCi)的剂量，1到4小时后，剂量为30毫居里(mCi)。成像通常在注射后15分钟开始。

也描述了^99mTc-替曲膦可用于肿瘤诊断，特别是乳腺癌和甲状旁腺癌，以及多药耐药(MDR)研究。

US5045302公开了^99mTc-配位二膦配体(L)，其中一个优选实例是根据式1的醚官能化二膦配体1,2-双-[二-(2-乙氧基乙基)膦基]乙烷，称作替曲膦(“P53”)，其与^99mTc形成二聚阳离子锝(V)二氧代膦配合物[TcO₂L₂]，可用作心肌显像剂。所述专利实施例1描述了制备替曲膦的方法，包括：在α-偶氮-异丁腈(AIBN)存在下，将乙基乙烯基醚、二(二膦基)乙烷在装配有特氟隆搅拌棒的费希尔压力瓶中反应，然后除去所获得的挥发性物质和不可蒸馏物质，如下面反应式1所述。

CN1184225C公开了含有氯化物或溴化物或芳基磺酸盐作为带负电荷的抗衡离子的替曲膦盐，其可用于制备^99mTc-替曲膦放射性药物组合物。根据该专利，盐酸替曲膦是粘性液体。本发明的发明人自己的实验揭示了替曲膦的卤化物盐是吸湿油，其处理起来很复杂，例如称重时。盐酸替曲膦的油性和吸湿性阻碍了其在药物制剂中的应用。尝试合成替曲膦磺基水杨酸盐失败了，因为起始原料磺基水杨酸不能以该专利中规定的浓度(3.4g/15ml)溶解于乙醚中。

WO2006/064175A1公开了通过在室温下与乙醇中的2.3-2.5摩尔当量的5-磺基水杨酸反应然后从乙醇/乙醚中重结晶，从而将替曲膦转化为替曲膦磺基水杨酸酯。