[发明专利]二氢蝶啶酮类衍生物、其制备方法及其用途

说明书

公开了式I所示二氢碟啶酮类衍生物或其药学可接受的盐、酯、溶剂化物、水合物、异构体，同位素化合物或它们的任意多晶型或消旋物，或它们的代谢物形式，以及它们的混合物，其制备方法及在制备治疗与TLR7相关疾病的药物中的用途。

技术领域

本发明属于医药领域，涉及TLR7激动剂，具体涉及二氢蝶啶酮类衍生物、其制备方法及其用途。

背景技术

Toll样受体(Toll-like receptors，TLR)是参与非特异性免疫(天然免疫)的一类重要蛋白，也是连接非特异性免疫和特异性免疫的桥梁。TLR是单个的跨膜非催化性蛋白质，属模式识别受体(Pattern recognition receptor，PRR)家族，能快速应答病原体。TLR7作为TLRs家族之一，主要表达在肺、胎盘、心、骨髓、淋巴结等组织；表达TLR7的细胞主要为免疫细胞，包括类浆树突状细胞(pDCs)、骨髓样树突状细胞(mDCs)、B淋巴细胞、巨噬细胞等(尤以树突细胞为著)。TLR7主要是由病毒单链RNA激活。类浆树突状细胞的激活在对病毒的先天性应答中起着重要作用，而这些细胞负责大部分的病毒感染急性期的I型干扰素(IFN)的生产。诱导内源性干扰素(譬如α-干扰素和β-干扰素)的产生与分泌能促进有效的适应性免疫反应。

乙型病毒性肝炎是由乙型肝炎病毒(HBV)引起的，以肝脏炎症为主要表现的传染病。HBV感染呈世界性流行。据世界卫生组织报道，全球约20亿人曾感染过HBV，其中3.5亿人为慢性HBV感染者，每年约有100万人死于HBV感染所致的肝衰竭、肝硬化和原发性肝细胞癌。乙肝的基因分型主要分为A、B、C、D、E、F、G、H型。HBV的不同基因分型与乙肝患者的病情和抗病毒治疗有关。

乙型病毒性肝炎目前主要防治手段为乙肝疫苗预防、干扰素和核苷类似物等药物治疗。外源性α-干扰素(例如，重组α-干扰素或聚乙二醇化的IFN-a)的施用对慢性乙型肝炎病毒(HBV)和肝炎病毒感染的患者提供了治疗益处。证据表明，诱导免疫调节和一个缓慢的具有保护性的抗病毒免疫反应可以有效地控制病毒。

文献显示，与健康者相比，HBV感染者中TLR7低表达，HBV感染可直接下调TLR7表达。另据文献研究表明，TLR7激动剂GS-9620响应机制可能是肠道高吸收，在肠道淋巴组织/肝脏的树突状细胞中促进TLR7局部活化，其局部活化进一步激活全身免疫系统作用。

由于TLR7激动剂主要是通过刺激调节内源性I型干扰素(INF-α/β)的响应，提高干扰素下游信号干扰素调节基因(ISGs)的表达等发挥免疫性抗病毒作用，因此TLR7激动剂的作用机制是通过活化自身免疫系统抗病毒，对乙肝的不同基因型无选择性抑制。

US2010/0143301公开了一种结构如下所示的TLR7激动剂。

本领域亟需开发具有较好活性以及选择性的TLR7激动剂。

发明内容

本发明提供一类TLR7激动剂，其制备方法及其在制备治疗与TLR7低表达相关疾病中的用途。

具体的，本发明的第一方面提供一种式I所示化合物或其药学可接受的盐、酯、溶剂化物、水合物、异构体，同位素化合物或它们的任意多晶型或消旋物，或它们的代谢物形式，以及它们的混合物等，

其中，

X为-O-、-NH-、-S-、-C(O)-或-S(O)₂-；