[发明专利]一种奥贝胆酸及其中间体的制备方法

说明书

本发明涉及一种奥贝胆酸及其中间体的制备方法。具体而言，本发明涉及一种如式V所示的化合物的制备方法，包括通过如式VI所示的化合物在酸性物质和催化剂的存在下加氢反应制得化合物V，以及通过化合物V制备奥贝胆酸的方法。该方法具有反应条件温和，收率高，副产物少，操作简便，适合大规模生产等优点。

技术领域

本发明涉及一种奥贝胆酸及其中间体的制备方法。

背景技术

奥贝胆酸(如式I所示)，化学名为6α-乙基-3α，7α-二羟基-5β-胆烷酸，是一种半合成鹅去氧胆酸衍生物，用于治疗门静脉血压过高以及肝脏疾病，包括原发性胆汁性肝硬化、胆汁酸腹泻、非酒精性脂肪性肝炎。奥贝胆酸是通过激活FXR受体发挥作用，FXR是一种核受体，主要在肝脏、肠、肾脏中表达，它能够调节与胆汁酸、脂肪和糖代谢相关基因的表达，还能调节免疫反应。激活FXR能够抑制胆汁酸合成，预防胆汁酸过度积累导致的毒性反应。

WO2002072598首次公开了奥贝胆酸的制备方法(如下所示)，该方法通过化合物XIV在强碱性条件下用碘乙烷直接烷基化得到化合物XV，化合物XV经过还原和羧基脱保护制得奥贝胆酸。但由于用碘乙烷直接烷基化的选择性差和收率过低，该合成过程很难实现放大合成。

WO2006122977对以上合成工艺进行了改进(如下所示)，该方法通过把化合物VIII转化为硅基保护的烯醇化合物IX，化合物IX与乙醛缩合脱水后得到化合物X，化合物X先水解得到XI，再经过在碱性条件下钯碳加氢还原得到化合物XII，化合物XII经过羰基还原后制得奥贝胆酸。该合成工艺虽然可以实现放大合成，但氢化还原步骤收率偏低，导致终产品收率偏低。

WO2016045480公开了一种新的奥贝胆酸的合成方法，通过对化合物(XIa)的羟基进行保护，再氢化反应，最终得到奥贝胆酸。该合成工艺虽然收率提高，但反应在放大过程中存在困难，反应收率降低，生成杂质较多，分离纯化难度大，导致终产品奥贝胆酸存在无法除去的部分杂质，纯化困难。

因此，急需一种收率高、杂质少且能够工业化生产的奥贝胆酸的合成工艺来克服现有技术的不足。

发明内容

本发明一方面提供了一种如式V所示的化合物的制备方法，包括通过如式VI所示的化合物在酸性物质和催化剂的存在下加氢反应制得化合物V，

其中，R¹为氢或羧基保护基，优选为氢或C_1-10烷基，更优选为氢、甲基或乙基；R²为C_1-5烷基，优选为甲基；R³为氢或羟基保护基，优选为氢或甲氧基甲基。

所述酸性物质可以是质子酸或者路易斯酸，优选有机酸或无机酸，更优选C_1-5烷基酸，最优选乙酸或甲酸。所述催化剂可以是催化氢化反应常用的催化剂，优选为钯碳、PtO₂或兰尼镍。氢化反应优选在1和3个大气压之间的压力下进行。

本发明另一方面提供了一种奥贝胆酸的制备方法，包括上述制备如式V所示的化合物的步骤，其中R²为甲基。

在此步反应中，优选地，R¹为羧基保护基，优选甲基或乙基；R³为氢；

另一优选地，R¹为氢，R³为氢。

当R¹为羧基保护基，R³为氢时，还可进一步将化合物V的3α-羟基保护得式IV化合物，其中，R⁵为羟基保护基，优选甲氧基甲基。