[发明专利]一种抗PD-1抗体和VEGFR抑制剂联合在制备治疗癌症的药物中的用途

说明书

本发明公开一种抗PD‑1抗体和VEGFR抑制剂联合在制备治疗癌症的药物中的用途。

技术领域

本发明涉及一种一种抗PD-1抗体和VEGFR抑制剂联合在制备治疗癌症的药物中的用途。

背景技术

PD-1抗体特异性识别并结合淋巴细胞表面PD-1，阻断PD-1/PD-L1信号通路，进而激活T细胞对肿瘤的免疫杀伤作用，调动机体免疫系统而清除体内肿瘤细胞。WO201508584公开了一种新的抗PD-1抗体，目前PD-1抗体正处于临床试验阶段，已经显示出一定的抗肿瘤作用。

阿帕替尼是全球首个晚期胃癌的口服抗血管生成药物，对VEGFR-2具有高度选择性，强效抗血管生成。在一项关于阿帕替尼二线以后治疗转移性胃/胃食管结合部癌患者的多中心随机双盲安慰剂对照III期试验中，结果显示与安慰剂相比，阿帕替尼单药能将中位总生存延长1.8个月，中位无进展生存延长0.8个月，且不良事件可控(Randomized，Double-Blind，Placebo-Controlled Phase III Trial of阿帕替尼in Patients WithChemotherapy-Refractory Advanced or Metastatic Adenocarcinoma of the Stomachor Gastroesophageal Junction.J Clin Oncol，2016Feb 16)。阿帕替尼的结构式如式(I)所示。

CN101676267A公开了阿帕替尼的一系列盐，例如甲磺酸盐、盐酸盐等。CN101675930A公开的临床前的动物实验也显示阿帕替尼联用细胞毒类药物如奥沙利铂、5-Fu、多西他赛、阿霉素，能明显增加其疗效。

目前尚无PD-1抗体和VEGFR抑制剂联用获批上市，但有多个PD-1抗体(其他公司的)与VEGFR抑制剂(如舒尼替尼，索拉菲尼等)正处于临床II/III期，适应症分别为恶性肝癌(索拉菲尼与PD-1抗体联用)和转移性肾细胞癌(舒尼替尼与PD-1抗体联用)，初步结果显示两种药物联用效果均优于单药。

WO2015119930公开了一种PD-1抗体与阿昔替尼联用的用途，WO2015088847公开了一种PD-1抗体与帕唑帕尼联用的用途。但是这些VEGFR抑制剂，包括索拉菲尼、舒尼替尼、阿昔替尼以及帕唑帕尼与阿帕替尼的作用机制有所不同，阿帕替尼对VEGFR-2具有最强的抑制作用，但对于其它激酶则抑制作用较差或完全不具有抑制作用，即阿帕替尼对于VEGFR-2具有高度的选择性，因此其治疗的疾病也与前述药物有所不同，其与PD-1联合能否产生协同作用，从而提高疗效值得进一步研究；另外，根据目前PD-1单独给药临床研究显示(PhaseI study of the anti-PD-1 antibody SHR-1210 in patients with advanced solidtumors.(2017)：e15572-e15572)，PD-1抗体在单独应用治疗时，毛细血管瘤发生率高达79.3％、甲状腺功能减退发生率为29.3％、瘙痒发生率为19.0％、腹泻发生率为10.3％，如此高发的不良反应无疑给肿瘤患者的精神健康和生存质量造成了负担；因此降低其用药时的不良反应非常重要

发明内容

本发明提供了一种抗PD-1抗体和VEGFR抑制剂联合在制备治疗癌症的药物中的用途。

优选的，其中所述VEGFR抑制剂是VEGFR-2抑制剂。

本发明优选的VEGFR抑制剂是按照CN101676267A中公开的测试方法对VEGFR激酶的IC50小于100nM，而对EGFR、HER2、FGFR无抑制活性(IC50＞10000nM)，特别优选的VEGFR抑制剂是VEGFR-2抑制剂，其对VEGFR-2激酶的IC50小于50nM，优选小于20nM，更优选小于10nM，最优选小于5nM，而同时对VEGFR-1或VEGFR-3抑制效果较差，例如其IC50大于20nM，优选大于50nM。