[发明专利]一种取代的硼酸化合物及包含该化合物的药物组合物及其用途

说明书

涉及一种取代的硼酸化合物及包含该化合物的药物组合物及其用途，所述取代的硼酸化合物如为式（I）所示的化合物，或其晶型、药学上可接受的盐、前药、立体异构体、水合物或溶剂化合物。该硼酸化合物具有蛋白酶体抑制活性，具有更好药效学/药代动力学性能，化合物的适用性好、安全性高，可用于制备治疗与蛋白酶体相关疾病的药物。式（1）

技术领域

本发明属于医药技术领域，尤其涉及一种取代的硼酸化合物及包含该化合物的药物组合物，其可用于制备治疗由蛋白酶体介导的相关疾病的药物。

背景技术

蛋白酶体(proteasome)是一种庞大的多价复合酶，参与细胞内许多重要的生理和生化过程，如DNA修复，细胞周期的运转，信号传导，抗原的呈递，蛋白的跨膜定位等，在平衡重要的细胞内酶中起主要作用。蛋白酶体的功能是通过泛素一蛋白酶体通路(ubiquitin-proteasome pathway，UPP)实现。UPP不仅催化降解异常蛋白质，并参与许多调控和蛋白质的更新、加工过程。这些蛋白质的催化过程涉及到人类疾病发病的重要生化机制。

蛋白酶体抑制剂(proteasome inhibitor)通过抑制蛋白酶体的活性，进而影响细胞生长相关蛋白、细胞因子和信号分子的表达，干扰细胞原有的增殖、分化和凋亡过程，对肿瘤细胞生长的抑制更为明显。

蛋白酶体抑制剂主要有肽醛类、肽硼酸类、肽环氧酮类、肽乙烯基砜类、β内酯类及其它类化合物。肽硼酸类蛋白酶体抑制剂硼替佐米(Bortezomib，商品名VELCADE)是第一个用于临床的蛋白酶体抑制剂，在2003年和2006年分别通过美国食品药品监督管理局(FDA)批准用于治疗多发性骨髓瘤(MM)和套细胞淋巴瘤(MCL)。肽环氧酮类肽蛋白酶体抑制剂卡非佐米(Carfilzomib，商品名Kyprolis)于2012年经FDA批准用于治疗多发性骨髓瘤，成为第二个上市的蛋白酶体类抗肿瘤药物。肽硼酸类蛋白酶体抑制剂埃沙佐米(Ixazomibcitrate，商品名Ninlaro)于2015年经FDA批准用于治疗多发性骨髓瘤，成为第二个上市的肽硼酸类蛋白酶体抑制剂。已上市药物及已报道的硼酸类蛋白酶体抑制剂如WO2005/021558，WO2005/016859，WO2006/086600，WO2009/02044，WO2010/012222，WO2011/109355，WO2011/026349，WO2011/087822，WO2013/092979等肽类骨架蛋白酶体抑制剂，体内稳定性不高，在血浆中的半衰期过短，清除率很快(Miller et al.J Med Chem，2015，58：2036-41)。

因此，本领域仍需要开发对蛋白酶体有抑制活性或更好药效学性能的蛋白酶体抑制剂。

发明内容

针对以上技术问题，本发明公开了一种蛋白酶体抑制剂、药物组合物及其应用，其具有更好的蛋白酶体抑制活性和/或具有更好药效学/药代动力学性能。

对此，本发明采用的技术方案为：

一种蛋白酶体抑制剂，如式(I)所示取代的硼酸化合物，或其晶型、药学上可接受的盐、水合物或溶剂化合物，

其中，R¹、R²、R³、R⁴、R⁵、R⁶、R⁷、R⁸、R⁹、R¹⁰、R¹¹、R¹²、R¹³、R¹⁴和R¹⁵各自独立地为氢、氘、卤素；