[发明专利]一种吡啶衍生物类化合物的制备方法及其中间体和晶型

说明书

一种可用于抗结核分枝杆菌的式(I)化合物(1R,2S)‑1‑(5‑(4‑氯苯基)‑2‑甲氧基吡啶‑3‑基)‑4‑二甲氨基‑2‑芳基‑1‑苯基丁‑2‑醇的盐的制备方法、晶型、中间体化合物及其制备方法。

技术领域

本发明涉及一种高纯度(1R，2S)-1-(5-(4-氯苯基)-2-甲氧基吡啶-3-基)-4-二甲氨基-2-芳基-1-苯基丁-2-醇的盐的制备方法及其晶型，本发明还涉及制备式(I)化合物的中间体化合物及其制备方法。

背景技术

结核分枝杆菌是结核病的病原体。作为一种广布全球，且可致命的感染性疾病，据世界卫生组织统计，每年约有超过800万人感染，200万人死于结核病。在过去十年，结核病病例在世界范围内以20％的速度增长，该涨幅在贫困地区尤其显著。如果该趋势照此发展下去，结核病病例在未来二十年极有可能以41％的涨幅继续增长。在最初应用化疗方法之后的五十年内，结核病一直都是仅次于艾滋病的，致成年人死亡的主要感染病。结核病的并发症引发了许多耐药菌株的出现，同时与艾滋病达成共生关系。艾滋病病毒测试呈阳性，且同时感染结核病的人群，比起艾滋病病病毒测试呈阴性人群有多出30倍几率发展成激活的结核病。平均来讲，每三个死于艾滋病的病人中，就有一人是结核病导致的。

结核病的现有治疗应用了多种药剂的组合。比如，美国公共卫生署推荐的一种配方包括首先使用异烟肼，利福平，吡嗪酰胺和乙胺丁醇组合两个月，然后再单独使用异烟肼和利福平组合四个月。对于感染了艾滋病的患者，该种药物组合的使用需延期至七个月。对于感染了耐多药结核病的患者，该药物组合还需添加其余药剂，如乙胺丁醇片，链霉素，卡那霉素，阿米卡星，卷曲霉素，乙硫异烟胺，环丝氨酸，环丙沙星和氧氟沙星。

为了患者和供应者的利益，可改善当前治疗的新型疗法被高度需要，如更短的治疗周期，更少需要被监督的治疗方式。在接受治疗的头两个月，混合的四种药物集中抑制了细菌，从而很大程度上减少了细菌数量，使患者变得不具有传染性。在接下来的4～6个月，存于患者体内的细菌被消灭，降低复发的可能性。一种可将治疗周期缩短至两个月或更短时间的强效杀菌药会带来巨大的益处。同时，该药物还应需更少的监督。显然，既缩短治疗时间，又可减少监督频率的药物可以带来最大的益处。

传染性结核病的并发症引起多重耐药性结核病。世界范围内，4％的情况都与多重耐药性结核病有关。多重耐药性结核病主要耐四种标准治疗药物中的异烟肼和利福平。如无治疗，或使用普通的结核病标准疗法，多重耐药性结核病可致命。所以，该疾病的治疗需使用二线药物至两年时间。这些二线药物大多数有毒性，价格昂贵，且药效低微。由于缺少有效的治疗，传染性耐药结核病患者持续扩散了疾病。因此，对于多重耐药性结核病，一种具有新型作用机制的新药被高度需求。

申请号：201410335196.X的专利记载了一类全新的吡啶衍生物及其作为抗分支杆菌的应用，用于治疗肺结核，尤其是多重耐药性肺结核。其结构如式(B-1)所示：

发明内容

本发明提供了式(I)化合物的制备方法，

其包含如下步骤：

其中，

R¹选自任选被0、1、2或3个R⁰¹取代的6～12元芳基、6～12元杂芳基、6～12元芳基-亚烷基和6～12元杂芳基-亚烷基；

HX选自有机或无机酸；

碱A选自碱金属碱、碱土金属碱或有机金属碱；

化合物(II)与碱A的摩尔用量比为1∶1～5；

化合物(II)和化合物(III)的摩尔用量比为1∶1～2；

反应溶剂选自单一醚类溶剂或几种醚类溶剂的混合溶剂；