[发明专利]使过氧化物酶体增殖物激活受体共激活因子1-α的表达增加的组合物

说明书

本发明涉及用于预防或治疗与过氧化物酶体增殖物激活受体共激活因子1‑α(peroxisome proliferator‑activated receptor coactivator 1‑alpha：PGC1‑α)的减少相关的疾病或症状，包含由下述通式I表示的化合物、其盐、或溶剂化物作为有效成分。

技术领域

本专利申请对2016年1月13日在韩国专利厅提出的韩国专利申请第10-2016-0004383号主张优先权，上述专利申请的公开内容作为参照并入本说明书中。

本发明提供用于预防或治疗根据过氧化物酶体增殖物激活受体共激活因子1-α表达减少的由线粒体功能下降引起的多种疾病的组合物。

背景技术

细胞的命运由用于维持细胞生存的因子和用于死亡的因子的均衡及组合来调节。若传递促进细胞死亡的因子的信号，则细胞死亡的过程通过各种指定的途径来开始，但是其典型的过程为细胞凋亡(apoptosis)。以染色质的凝缩与核分裂的明显的形态的变化过程为特征的细胞凋亡的凋亡过程是通过基于在线粒体内膜分泌的凋亡促进因子的分泌的半胱天冬酶(caspase)酶的活性来进行，此过程在线粒体外模开始渗透时发生(Galluzziet al.，2007；Kroemer et al.，2009)[1](Chipuk et al.，2010；Youle and Strasser，2008)[2]。通过这种线粒体的细胞凋亡由多种刺激引起，如胚胎学计划、脱氧核糖核酸损伤、缺乏生长因子和营养素、病毒感染、氧化应激(Youle and Strasser，2008)[3]。但是，异常诱导细胞凋亡的过程是明确疾病的根源。例如，若异常诱导细胞凋亡，则会诱发神经退化、缺血再灌注损伤(ischemia reperfusion injury)、自身免疫性疾病等(Fadeel andOrrenius，2005)[4]。为此，最近的研究结果表明，在细胞的凋亡与生存中，确认可能导致过氧化物酶体增殖物激活受体共激活因子1-α的功能和过氧化物酶体增殖物激活受体共激活因子1-α的调节状态的各种疾病。

1.神经退行性疾病

阿尔茨海默(AD)、帕金森氏症(PD)、亨廷顿病(HD)、肌萎缩侧索硬化(amynotophiclateral sclerosis；ALS)等神经退行性疾病由多个神经细胞的功能逐渐丧失和细胞凋亡引起的(Jones et al.，2012)[5]。这些疾病的总体征兆是基于特定部分的神经细胞的损失。可知，作为在过氧化物酶体增殖物激活受体共激活因子1-α基因敲除(knock-out)小鼠中可以看到的由神经退化引起的活动过度(hyperactivity)和与少出现在大脑皮质部位的损伤部位不同显著出现在脑纹状体的损伤部位，过氧化物酶体增殖物激活受体共激活因子1-α与对这种神经退行性疾病直接相关(Lin et al.，2004)[6]。并且，随着这些发现，可通过确认出现在过氧化物酶体增殖物激活受体共激活因子1-α基因敲除小鼠的中枢神经系统中的液泡损伤(vacuolar lesion)，来知道过氧化物酶体增殖物激活受体共激活因子1-α对维持神经细胞功能起到重要的作用(Leone et al.，2005)[7]。

阿尔茨海默的病理生理学现象，如阿尔茨海默患者大脑的线粒体的氧化功能障碍、生成减少、脑功能下降基于线粒体功能损伤(Chaturvedi&Flint，2013)[8]。尤其，阿尔茨海默患者的大脑的过氧化物酶体增殖物激活受体共激活因子1-α表达量可能减少，这导致线粒体的生成和功能降低以及由于氧化应激而引起的神经细胞凋亡的结果(Katsouriey al.，2011；Qin et al.，2009)[9，10]。过氧化物酶体增殖物激活受体共激活因子1-α的表达减少分解切割诱发阿尔茨海默的淀粉样蛋白的前蛋白，从而使生成β淀粉样蛋白的β位淀粉样前体蛋白裂解酶1(BACE1)的表达增加，进而通过增加β淀粉样蛋白的量来诱发线粒体的功能下降和细胞凋亡(Wang et al.，2013)[11]。