[发明专利]用于制备奥斯替尼(AZD9291)或其盐以及“AZD9291苯胺”或其盐的改进的方法

说明书

提供了一种用于制造具有式(I)的化合物的改进的化学方法，该化合物可用作例如生产奥斯替尼(AZD9291)及其药学上可接受的盐的后期化学中间体。

奥斯替尼(osimertinib)(也被称为“AZD9291”)是在针对某些类型的癌症的临床开发中的化合物，特别地是某些类型的非小细胞肺癌(NSCLC)。奥斯替尼能以游离碱的形式或作为药学上可接受的盐例如像甲磺酸盐而使用。本披露涉及用于制备具有式(I)的化合物或其盐的改进的化学方法。

具有式(I)的化合物或其盐可用作制备奥斯替尼，以及制备奥斯替尼的药学上可接受的盐的后期中间体。具有式(I)的化合物在本文中被称为“AZD9291苯胺”并且也可以通过以下化学名称已知：N¹-(2-二甲基氨基乙基)-5-甲氧基-N¹-甲基-N⁴-[4-(1-甲基吲哚-3-基)嘧啶-2-基]苯-1,2,4-三胺。

奥斯替尼(也称为“AZD9291”)的化学结构如下式(II)所示：

国际专利公开号WO 2013/014448披露了AZD9291和AZD9291的药学上可接受的盐。其还披露了AZD9291可通过AZD9291苯胺与活化的丙烯酸衍生物或前体(例如丙烯酰氯)，优选在合适的碱存在下(例如三烷基胺碱)反应而获得，如以下方案1中所示：

WO 2013/014448还披露了可通过AZD9291苯胺与3-氯丙酰氯反应而获得AZD9291。在一个实例中，使用氢氧化钠作为碱。在另一个实例中，使用碳酸钾和三乙胺作为碱以提供AZD9291，如以下方案2所示：

WO 2013/014448也描述了由具有式(III)的化合物制备AZD9291苯胺的方法，如以下方案3所示。

具有式(III)的化合物在本文中被称为“AZD9291硝基二胺”并且可以通过以下化学名称已知：N¹-[2-(二甲基氨基)乙基]-5-甲氧基-N¹-甲基-N⁴-[4-(1-甲基吲哚-3-基)嘧啶-2-基]-2-硝基苯-1,4-二胺。

WO 2013/014448中描述的方法(上述方案3中所示)使用铁作为还原剂。技术人员将会理解，基于铁的残余物(例如氧化铁)将存在于反应混合物中，并且这种残留物可能实际上难以除去，特别是在大规模时，例如作为AZD9291(或其药学上可接受的盐)的任何制品的一部分。在商业规模制造过程中，可能需要额外的处理步骤来除去显著量的铁残留物。

可替代地，我们现在已经发现AZD9291苯胺可以通过在钯-碳催化剂或铂-碳催化剂存在下通过氢化AZD9291硝基二胺来还原AZD9291硝基二胺来制备。但是，选择铂-碳催化剂后，我们惊奇地发现在将AZD9291硝基二胺氢化为AZD9291苯胺期间可能形成麻烦的杂质。我们已经确定了麻烦的杂质的结构，其化学结构如以下式(IV)所示：

具有式(IV)的化合物在本文中被称为“AZD9291苯胺羟基”并且也可以通过以下化学名称已知：[2-氨基-5-甲氧基-4-(4-(1-甲基吲哚-3-基)嘧啶-2-基氨基)苯酚]。我们还发现AZD9291苯胺羟基可以导致AZD9291苯胺合成过程中形成进一步的降解产物。总的来说，这些不需要的杂质可能会很难去除，并且它们中的一种或多种是深色的。彻底的化学调查过程最终揭示了允许在我们的下游加工过程中去除杂质的情况，但显然优选避免/最小化这类杂质的初始形成(如果可能的话)。