[发明专利]氨基噻唑化合物及其用途

说明书

本发明提供本文所示的式(I)的氨基噻唑化合物及包含此类化合物中的一种的药物组合物。本发明还公开分别使用所述氨基噻唑化合物中的一种来抑制蛋白激酶或治疗与蛋白激酶相关的癌症的多种方法。

背景技术

蛋白激酶在细胞讯号传导路径是重要的，其调节各种细胞功能，包括分化、增殖、迁移、和凋亡。蛋白激酶失去调节涉及癌症及许多其他疾病。

作为有效的蛋白激酶抑制剂，已经对杂环化合物进行了广泛的研究。在各种类的杂环化合物中，氨基噻唑在许多生物活性化合物中以重复的结构基元(structural motif)存在。

作为候选药物，氨基噻唑存在几个挑战。首先，它们通常缺乏在临床前或临床研究中发挥所需的功效所需要的足够的体内暴露(in vivo exposure)。再者，作为杂乱蛋白激酶抑制剂，氨基噻唑具有差的激酶选择性。此外，在毒性研究中，它们经常引起动物死亡，这引起安全性问题。

有必要开发有效抑制特定蛋白激酶、在治疗标靶疾病时发挥足够的体内功效并且显示出满意的安全性的新氨基噻唑。

发明内容

本发明是基于意想不到的发现：特定氨基噻唑化合物有效抑制多种蛋白激酶，发挥高的体内抗癌功效，且显示出极大的安全性。

在一个方面中，本发明涉及式(I)的氨基噻唑化合物：

其中，R₁为H；X为O或NR_a，R_a为H或C_1-6烷基；Y为CR_bR_c或NR_d，其中 R_b和R_c各自独立为H、卤素、C_1-6烷基、C_1-6烷氧基或氨基，且R_d为H或 C_1-6烷基；或R_b与R_a、键接到R_b的碳原子及键接到R_a的氮原子一起为C_3-10杂环烷基；或R_d与R_a及键接到R_d和R_a的氮原子一起为C_3-10杂环烷基；R₂为-CH₂CH₂R_e或NR_fR_g，其中R_e为H、卤素、C_1-6烷基或OR_h，R_f和R_g各自独立为C_1-6烷基或C_3-8环烷基，且R_h为H或C_1-6烷基，或R_h与R_d、键接到R_h的氧原子及键接到R_d的氮原子一起为C_3-10杂环烷基；R₃和R₄各自独立为 H、卤素、硝基、氰基、氨基、C_1-6烷基、C_1-6烷氧基、C_3-10环烷基、C_3-10杂环烷基、芳基或杂芳基；m为1、2、3或4；以及n为1或2。