[发明专利]rapafucin文库的合成和组合物

说明书

提供了包含具有一般结构(A)和(E)的化合物的rapafucin文库，以及这些化合物的合成。

相关申请

本申请根据35U.S.C.§119(e)要求于2016年2月4日提交的美国临时申请第62/291,437号的权益，该申请通过引用以其整体并入本文。

资助信息

本发明利用美国国立卫生研究院资助DP1CA174428的政府支持进行。政府具有本发明中的某些权利。

发明背景

发明领域

本发明整体上涉及杂合环状分子(hybrid cyclic molecules)，且更具体的涉及基于天然产物FK506和雷帕霉素的免疫亲和蛋白配体家族的杂合环状文库(hybrid cycliclibraries)。

背景信息

大环天然产物FK506和雷帕霉素是已批准的具有重要生物活性的免疫抑制药物。二者已经被示出抑制T细胞活化，尽管具有不同的机制。此外，已经示出雷帕霉素具有强抗增殖活性。FK506和雷帕霉素共有不同寻常的作用模式；它们通过招募大量且无处不在地表达的细胞蛋白，脯酰顺反异构酶FKBP起作用，且二元复合物随后分别结合并别构抑制其靶蛋白钙调磷酸酶和mTOR。结构上，FK506和雷帕霉素共有类似的FKBP-结合结构域，但其效应物结构域不同。在FK506和雷帕霉素中，大自然告诉我们，将FK506的效应物结构域转换为雷帕霉素的效应物结构域，可以将靶从钙调磷酸酶变为mTOR。生成包含FK506和雷帕霉素结合结构域的大环的雷帕霉素文库应该具有作为开发用于治疗疾病的药物的新的先导化合物的巨大潜力。

随着人类基因组测序和注释的完成，现在可以获得基因组中编码的所有人类蛋白质的完整目录。但是，这些蛋白中的大部分的功能仍是未知的。阐明这些蛋白的功能的一个途径时寻找特异性结合感兴趣的蛋白并扰乱其生物化学和细胞功能的小分子配体。因此，目前生物化学家的主要挑战是对于新的蛋白探索新的小分子探针，以协助阐明它们的功能。蛋白芯片开发的最新进展为针对几乎整个人类蛋白质组同时筛选化学文库提供了一个令人兴奋的新机会。玻璃载玻片形式的单个芯片足以在一式两份的阵列中展示完整的蛋白质组。近期，已经产生了在单个载玻片上展示17,000个人类蛋白的蛋白芯片。使用人类蛋白芯片用于筛选的一个主要优势在于，完整展示的蛋白质组可以在小体积测定缓冲液(＜3mL)中一次询问。然而，由于缺乏用于检测配体与这些芯片上的蛋白的结合的通用读出，对于大多数(如果不是全部)现有的化学文库，筛选人蛋白质芯片仍是不可行的。尽管可以向合成文库中的单个化合物添加人工标签，但通常添加的标签本身会干扰配体的活性。因此，仍然需要用于筛选针对人蛋白质组的化学文库的新化合物和方法。

发明概述

本发明的一个实施方案是提供具有以下结构的化合物：

R₁和R₃可以独立地为以下化合物中的任一个：

R₂和R₄可以独立地为以下化合物中的任一个：

本发明的另一个实施方案是提供具有以下结构的化合物：

R₁、R₂、R₃和R₄选自以上列出的化合物的相同组别。