[发明专利]淀粉样蛋白缀合物及其用途和方法

说明书

本发明涉及一种药物组合物，所述药物组合物允许或产生针对Aβ40的有效且特异性的免疫应答(产生的抗体是Aβ40特异性的并且不显著结合Aβ42)，除此以外，所述药物组合物与同样包含CysAβ(33‑40)肽和KLH(且其中所述元件已经通过同样允许肽与转运蛋白结合的另一种交联剂结合或缀合)的其他缀合物产生的应答相比增强所述应答。

发明领域

本发明涉及生物化学领域，更具体地涉及蛋白缀合部分的领域。另外，本发明具有在药物和兽医科学领域中在治疗淀粉样蛋白疾病方面的应用。

发明背景

现有技术中已经描述了可用于主动或被动免疫接种患有淀粉样蛋白疾病，尤其是阿尔茨海默病的患者的多种缀合物。应当指出，所述现有技术中的大多数集中在选择允许在患者中生成合适的免疫应答的肽或转运蛋白，所使用的交联剂没有被给予太多的重视或关注。所述交联剂通常以迄今可用的或已知的全部交联剂的列表的形式表示，表明它们中的任何一种可以以等效的方式使用，或甚至根本未表明。

例如，具有公布号ES2246105的西班牙专利申请公开了通过用缀合物主动免疫接种患者来预防或治疗淀粉样蛋白疾病，尤其是阿尔茨海默病，所述缀合物由Aβ33-40肽和转运蛋白钥孔虫戚血蓝蛋白(下文中称为KLH)形成，蛋白数据库(Protein Data Bank)中的登录号为4BED。还构思了所述缀合物用于生成抗体(例如，通过用所述缀合物免疫哺乳动物或鸟类)的用途，所述抗体随后在用于预防或治疗淀粉样蛋白疾病，尤其是阿尔茨海默病的被动免疫接种方法中使用。所述专利文献未具体说明所使用的交联剂。

发明人所知晓的且其中认为缀合物中的交联剂在产生的免疫应答方面是重要的唯一现有技术文献是公布号为WO2005/072777的PCT专利申请。所述文献公开了基于交联剂LPA的用于主动或被动免疫接种患者的缀合物，其同时结合或具有两个肽的能力突出，使其适合于在患者中生成合适的免疫应答。在基于LPA的缀合物的一般解释中，构思所使用的肽可以是Aβ42或Aβ40C端片段，且具体提及并示例了片段33-42、35-42、36-42、37-42、38-42和39-42。另外，所述文献提及转运蛋白可以是KLH。该同一文献描述了使用不同交联剂(N-琥珀酰亚胺基3-(2-吡啶基二硫代)丙酸酯，通常被称为SPDP)生成其他缀合物。

发明概述

在进行大量且深入的实验之后，发明人令人惊讶地发现马来酰亚胺丁酸N-羟基琥珀酰亚胺酯(下文中称为SM)(一种异双功能交联剂，其中，其每个分子将肽与转运蛋白结合)用作用于制备CysAβ(33-40)肽(SEQ ID NO:1)和KLH缀合物的交联剂，产生了允许生成与由用现有技术的同样允许将肽与转运蛋白结合的其他同双功能交联剂或异双功能交联剂诸如SPDP生成的缀合物产生的免疫应答相比的改进的免疫应答的缀合物。这样的改进在本说明书的实施例1至4中清楚地示出。此外，所述实施例示出了所述新的缀合物或包含所述缀合物的药物组合物产生：

-尽可能特异性的免疫应答，用于使与(预防性或治疗性)疫苗处理相关的副作用最小化的目的；

-最高的可能的免疫应答，用于确保患者的有效免疫和降低所需的免疫原性缀合物的剂量的目的。

因此，在第一方面，本发明涉及一种缀合物，其特征在于交联剂是SM。

在另一方面，本发明涉及一种组合物，所述组合物包含本发明的缀合物。

在本发明的另外的方面，构思了所述缀合物用于制备药物产品，更具体地，预期用于治疗或预防淀粉样蛋白疾病的药物产品的用途。

本发明涉及的另一方面是包含本发明的缀合物的组合物，所述组合物用于用作药物产品使用，更具体地用于在治疗或预防淀粉样蛋白疾病中使用。

另外，本发明还涉及一种通过递送包含本发明的缀合物的组合物来治疗或预防淀粉样蛋白疾病的方法。