[发明专利]使用包含抗ERBB3抗体的联合疗法治疗ER+、HER2-、HRG+乳腺癌的方法

说明书

本文提供了用于在患者中治疗ER+、HER2‑HRG+乳腺癌(例如转移性ER+、HER2‑乳腺癌)的组合物和方法，其通过根据特定的临床剂量方案(即，以特定的剂量和根据特定的服药日程)向所述患者施用抗ErbB3抗体(例如seribantumab)、CDK4/6抑制剂(例如帕博西尼)和基于内分泌的治疗剂(例如来曲唑或氟维司群)进行。本文还提供了用于在患者中治疗ER+、HER2‑HRG+乳腺癌(例如转移性ER+、HER2‑乳腺癌)的组合物和方法，其通过根据特定的临床剂量方案(即，以特定剂量并根据特定服药日程)向所述患者施用抗ErbB3抗体(例如seribantumab)和基于内分泌的治疗剂(例如来曲唑或氟维司群)进行。

相关申请

本申请要求2016年3月15日提交的美国临时申请Nos.62/308,783、2016年6月29日提交的62/356,127和2016年12月7日提交的62/431,242的优先权。上述申请的内容通过引用并入本文。

背景技术

细胞周期蛋白依赖性激酶4(CDK4)和密切相关的细胞周期蛋白依赖性激酶6(CDK6)是哺乳动物有丝分裂的调节因子，其作用是促进DNA合成的开始以准备细胞分裂。CDK4和6的几种选择性抑制剂(“CDK4/6”抑制剂)处于不同的开发阶段，其中一种，帕博西尼目前在美国被批准用于与基于内分泌的治疗剂(来曲唑或氟维司群)联合治疗激素受体(HR)阳性、人表皮生长因子受体2(HER2)-阴性晚期或转移性乳腺癌。这些组合非常有效，并且正迅速成为这类患者的护理标准剂。

乳腺癌仍然是美国最常见和最致命的癌症之一，仅2014年预计就有232670例新诊断病例和40000例相关死亡病例。其中，最大的分子诊断亚组(～70％)包括患有激素受体阳性(ER+/PR+；ER+/PR-；或ER-/PR+)和HER2阴性(IHC<3+且非FISH阳性)疾病的患者。对于转移性疾病患者，报道的中位生存期为18-36个月。转移性乳腺癌不被认为是可治愈的。然而，随着改进的系统性(systemic)治疗的引入，已经获得了显著的生存改善。

所有ER/PR阳性转移性乳腺癌患者的一般治疗目标是延长生存期并改善生活质量。这可以通过外科手术介入和药物治疗(可能的话)来实现。通常最初使用内分泌(抗激素的)药物，并保持直至出现耐药性。这些是优选的，因为它们是有效的且相对无毒，并且它们的使用避免了基于化疗方案的毒性。目前的美国国家综合癌症网络(NCCN)治疗指南指出：“乳腺癌复发或IV期疾病的系统性治疗延长了生存期并提高了生活质量但不具有治愈性。因此，优选的是与最小毒性相关的治疗。”

对于患有转移性疾病的ER/PR阳性乳腺癌患者，存在几种一线内分泌治疗方案。在本上下文中使用时，术语“一线”表示转移性疾病出现后的第一线治疗，即使患者先前已经按转移前设定进行了治疗。在转移性设定中，氟维司群或芳香酶抑制剂(AI，例如来曲唑)通常优选作为一线治疗的单一药剂。氟维司群是选择性雌激素受体下调剂(SERD)，并且被指明用于在抗雌激素治疗后疾病进展的绝经后患者中治疗激素受体阳性转移性乳腺癌。芳香酶抑制剂阻断了雌激素合成的关键步骤。

对于未经内分泌治疗(在辅助治疗结束后进展超过12个月)或再发生转移性乳腺癌的转移性乳腺癌的绝经后患者，治疗选项包括AI加帕博西尼或者使用氟维司群或AI的单药治疗。

帕博西尼(以前称PD 0332991)是一种细胞周期蛋白依赖性激酶4和6(CDK4/6)的抑制剂。帕博西尼加来曲唑于2015年获得美国食品药品管理局(FDA)加速批准作为治疗转移性ER-阳性人表皮生长因子受体2(HER2)-阴性乳腺癌的一线治疗剂。用来曲唑加帕博西尼的治疗导致联合应用中的无进展生存期(PFS)统计学意义上显著增加。总体存活率似乎也利于联合应用，但没有达到统计学意义。仍然存在使用AI依西美坦(其是最常用的药物之一)和SERD氟维司群(其是另一种既定选项)在转移性设定中有限的二线和超出内分泌治疗的选项。