[发明专利]包括对西地尼布进行固定的间歇给药的方法

说明书

本文披露了包括根据固定的间歇给药方案给予包含西地尼布的组合物的重复周期的方法，这些方法包括在一个周期的一天或连续多天给予有效量的包含西地尼布的组合物，接着在停止的一天或连续多天不给予所述组合物，并且这些方法可以用作单一疗法或可以进一步包括给予一种或多种伴侣药物或疗法，因此可以用于组合疗法。这样的方法可以产生抗血管生成和/或血管通透性降低作用，治疗至少一种与血管生成相关的疾病状态，减少提供有效VEGF抑制所需的西地尼布的总剂量，减少由于西地尼布给予引起的不良事件和毒性，尽管降低了总西地尼布的剂量但是维持VEGF途径的覆盖，和/或在使用组合疗法的癌症治疗期间增加对健康的、非癌组织的修复。

本文披露了在对其有需要的温血动物(例如人类)中产生抗血管生成和/或血管通透性降低作用的方法，并且这些方法包括根据固定的间歇给药方案给予包含西地尼布的组合物的重复周期。本文还披露了在对其有需要的温血动物(例如人类)中治疗与血管生成相关的至少一种疾病状态的方法，所述方法包括根据固定的间歇给药方案给予包含西地尼布的组合物的重复周期。固定的间歇给药方案包括在周期的一天或连续多天给予有效量的包含西地尼布的组合物，接着在停止的一天或连续多天不给予所述组合物。这些方法包括仅使用包含西地尼布的组合物，并且因此可以用于单一疗法，抑或可以进一步包括给予一种或多种伴侣药物，并且因此可以用于组合疗法。

本文披露了减少提供有效的VEGF抑制所需的西地尼布的总剂量的新方法以及减少由于西地尼布给予引起的不良事件和毒性的方法，这些方法包括根据固定的间歇给药方案给予包含西地尼布的组合物的重复周期。

所披露的方法尽管降低了西地尼布的总剂量，但是可以维持对VEGF途径的覆盖，并且因此还可以提供改善西地尼布的总体治疗指数的方法。此外，这些披露提供了在使用组合疗法治疗癌症期间增加对健康的、非癌组织的修复的新方法。

血管生成是新血管形成的过程，在各种过程中起关键作用，包括胚胎发育、伤口愈合和雌性生殖功能的若干部件。不希望的或病理性的血管生成已经与疾病状态相关，包括糖尿病性视网膜病、银屑病、癌症、类风湿性关节炎、粥样斑、卡波西氏肉瘤和血管瘤(范(Fan)等人，1995，药物科学趋势(Trends Pharmacol.Sci.)16：57-66；福克曼(Folkman)，1995，自然医学(Nature Medicine)1：27-31)。的确，血管生成对于肿瘤生长和转移是必不可少的。(福克曼(Folkman)肿瘤血管生成：治疗意义(Tumor angiogenesis:therapeuticimplications)，新英格兰医学杂志(N.Engl.J.Med.)1971；285：1182-6；卡利南-波夫(Cullinan-Bove)等人，1993，内分泌学(Endocrinology)133：829-837；森杰(Senger)等人，1993，癌症与转移综述(Cancer and Metastasis Reviews)，12：303-324)。

因此，对血管生成的抑制是治疗癌症的可能性。在血管生成过程中的几个阶段可能破坏血管形成。由于已知血管内皮生长因子(VEGF)是重要的促血管生成因子(费拉拉(Ferrara N.)血管内皮生长因子的分子和生物学性质(Molecular and biologicalproperties of vascular endothelial growth factor)，分子医学杂志(J.Mol.Med.)1999；77：527-43；费拉拉(Ferrara N.)VEGF和对肿瘤血管生成因子的需求(VEGF and thequest for tumor angiogenesis factors)，自然评论癌症(Nature Reviews Cancer)2002；2：795-803)，VEGF及其受体(VEGFR)是抑制血管生成的靶标(金(Kim)等人，1993，自然(Nature)362：841-844)。