[发明专利]尼达尼布盐的结晶变态和其制备方法

说明书

本发明的解决方案涉及式I的(3Z)‑3‑{[(4‑{甲基[(4‑甲基哌嗪‑1‑基)乙酰基]氨基}苯基)氨基](苯基)亚甲基}‑2‑氧代‑2,3‑二氢‑1H‑吲哚‑6‑甲酸甲酯盐的结晶变态，其中HX表示至少一种酸组分，优选地是甲磺酸、对甲苯磺酸、L‑酒石酸、顺丁烯二酸、乙酸以及磷酸。另一个解决方案还涉及其制备方法以及其用于药学上可接受的组合物中的用途。所述晶形的尼达尼布和制造的盐用于制备呈任何药学上可接受的盐形式的(3Z)‑3‑{[(4‑{甲基[(4‑甲基哌嗪‑1‑基)乙酰基]氨基}苯基)氨基](苯基)亚甲基}‑2‑氧代‑2,3‑二氢‑1H‑吲哚‑6‑甲酸甲酯的用途也是本发明的目的。

技术领域

本发明涉及式I的(3Z)-3-{[(4-{甲基[(4-甲基哌嗪-1-基)乙酰基]氨基}苯基)氨基](苯基)亚甲基}-2-氧代-2,3-二氢-1H-吲哚-6-甲酸甲酯盐的结晶变态

其中HX表示至少一种酸组分，优选地是甲磺酸、对甲苯磺酸、L-酒石酸、顺丁烯二酸、乙酸以及磷酸。本发明还涉及其制备方法以及其用于药学上可接受的组合物中的用途。所述尼达尼布(intedanib)和制造的盐的晶形用于制备其任何药学上可接受的盐形式的(3Z)-3-{[(4-{甲基[(4-甲基哌嗪 -1-基)乙酰基]氨基}苯基)氨基]-(苯基)亚甲基}-2-氧代-2,3-二氢-1H-吲哚-6- 甲酸甲酯的用途也是本发明的一部分。

背景技术

(3Z)-3-{[(4-{甲基[(4-甲基哌嗪-1-基)乙酰基]氨基}苯基)氨基](苯基)亚甲基}-2-氧代-2,3-二氢-1H-吲哚-6-甲酸甲酯化合物也被称为尼达尼布(CAS 号：656247-17-5)，其对靶向血管内皮生长因子受体(VEGFR)、成纤维细胞生长因子受体(FGFR)以及血小板衍生生长因子受体(PDGFR)的酪氨酸激酶具有选择性抑制剂活性。它是适用于治疗特发性肺纤维化(IPF)和一些类型的非小细胞肺癌的药物。酶酪氨酸激酶负责通过信号转导级联来激活许多蛋白质。通过将磷酸酯基添加到蛋白质中(磷酸化)来激活蛋白质，这是TKI抑制的步骤。TKI通常用作抗癌药。

WO0127081描述了在治疗相关疾病方面具有有价值的药理作用的蛋白激酶抑制剂。所公开的化合物的一个实例是(3Z)-3-{[(4-{甲基[(4-甲基哌嗪-1-基)乙酰基]氨基}苯基)氨基](苯基)亚甲基}-2-氧代-2,3-二氢-1H-吲哚 -6-甲酸甲酯。

尼达尼布的结晶变态描述于WO2004013099中，WO2004013099描述了尼达尼布单乙磺酸盐半水合物和其制备，其在治疗相关疾病和过度或异常的细胞增殖方面具有有价值的药理作用。

用以下各项制备的尼达尼布的盐公开于WO2007141283中：盐酸、氢溴酸、磷酸、硫酸、甲磺酸、乙二硫酸、羟乙基磺酸、苯磺酸、对甲苯磺酸、樟脑磺酸、萘-1,5-二磺酸、柠檬酸、D-酒石酸和L-酒石酸、反丁烯二酸、顺丁烯二酸、L-乳酸、乙醇酸、甘氨酸、L-苹果酸和D-苹果酸、丙二酸、草酸、丁二酸、龙胆酸、樟脑酸、苯甲酸、扁桃酸、葡糖二酸、水杨酸、L-天冬氨酸、抗坏血酸、以及1-羟基-2-萘甲酸(xinafoic acid)。随后的 WO2012068441公开了用甲酸、己二酸、乙酸、乙磺酸以及乳清酸制备的尼达尼布的盐。

许多固体药物化合物可以各种晶形存在，这些晶形被认为是多晶型物和水合物/溶剂化物，它们具有不同的晶体结构并且因此具有不同的物理化学特性，包括熔点、溶解度、溶解速率以及最终的生物利用度。为了区分化合物的不同固相，可以使用几种固态分析技术，例如X射线粉末衍射、固态NMR以及拉曼光谱法(Raman spectroscopy)、热分析方法。

活性药物化合物的新固相(多晶型物、溶剂化物以及水合物)的发现提供了机会以发现具有所期望的物理化学特性和可加工性的适当变态并且改进药物产品的特征。出于这个原因，明确需要尼达尼布和其盐的新的固体形式(多晶型物、溶剂化物、水合物)，特别是晶形。

发明内容